權威專家詳解2015年ASCO乳腺癌治療新進展
內分泌治療新進展
1. 芳香化酶抑製劑輔助治療乳腺導管原位癌療效優於他莫昔芬 長期以來,他莫昔芬一直是乳腺導管原位癌(DCIS)輔助內分泌的標準治療,而對於此類絕經後的患者,是否芳香化酶抑製劑優於他莫昔芬?對於此類問題,我們並沒有循證醫學證據。本次大會,美國學者RG Magolese報告了來曲唑對比他莫昔芬輔助治療絕經後DCIS的Ⅲ期臨床研究(NSABP B35研究)。 該研究入組3104例絕經後DCIS患者,在接受局部切除和術後放療後,患者隨機接受來曲唑和他莫昔芬輔助治療5年。結果顯示:接受來曲唑治療組無乳腺癌生存率(BCFI)優於他莫昔芬組,兩組10年BCFI分別為93.5%和89.2%(HR=0.73,P=0.03);其獲益主要見於<60歲亞組,來曲唑患者和他莫昔芬治療患者的10年BCFI分別為94.9%和88.2%(HR=0.52,P=0.003)。來曲唑也顯著減少對側浸潤性乳腺癌發生率。不良反應與既往研究類似。因此,與浸潤癌研究結果一致,來曲唑也可成為絕經後DCIS輔助內分泌治療的更優選擇。 2. CDK4/6抑製劑Palbociclib聯合氟維司群逆轉內分泌耐葯 對於激素受體陽性乳腺癌,主要治療手段是內分泌治療,然而,約有30%激素受體陽性乳腺癌對內分泌治療原發耐葯,而幾乎全部患者在後續治療中有繼發耐葯,因此,如何逆轉內分泌治療耐葯已經成為乳腺癌治療領域亟待解決的難題。本次會議,英國學者Nicholas C. Turner報告了氟維司群聯合CDK4/6抑製劑Palbociclib治療激素受體陽性進展期乳腺癌的隨機對照Ⅲ期研究(PALOMA 3研究)。 該研究入組521例絕經前/後進展期乳腺癌患者,所有患者輔助內分泌治療耐葯,一/二線按照2:1隨機接受氟維司群(500 mg/4周)聯合Palbociclib口服(125 mg,qd,用3周停1周)或氟維司群(500 mg/4周)聯合安慰劑。結果顯示:氟維司群聯合Palbociclib較對照組顯著改善無進展生存(PFS),分別為9.2個月和3.8個月(HR=0.422,95%CI 0.318~0.560,P<0.000001),聯合組較對照組臨床獲益率也顯著提高(34% vs 19%,P=0.0004)。Palbociclib主要毒性反應是中性粒細胞較少、貧血和血小板下降,多數為1/2級,無治療相關死亡。 Palbociclib已經於2015年2月獲得美國FDA快速審批應用於晚期激素受體陽性乳腺癌內分泌治療適應證。PALOMA 3研究再次證明CDK4/6抑製劑與內分泌藥物聯合可能成為逆轉內分泌耐葯的新模式。 雌二醇可調節生理和病理條件下的血管生成。乳腺腫瘤內高水平血管內皮生長因子(VEGF)參與內分泌治療耐葯。美國學者Maura N.Dickler報告了貝伐珠單抗聯合來曲唑內分泌一線治療激素受體陽性晚期乳腺癌的研究(CALGB 40503)。該研究入組350例患者,隨機分為來曲唑組(2.5mg,qd,po)或來曲唑+貝伐珠單抗組(15 mg/kg,q3w,iv)。結果顯示:來曲唑+貝伐珠單抗組較來曲唑組顯著改善PFS,分別為20個月和16個月(HR=0.74,95%CI 0.58~0.95,P=0.016),但兩組的OS無顯著差異。來曲唑聯合貝伐珠單抗組和來曲唑組最常見的3/4級毒性反應有高血壓(23% vs 2%)和蛋白尿(11% vs 0%)。雖然CALGB 40503研究的陽性結果振奮人心,但是與貝伐珠單抗在乳腺癌中的其他臨床研究一樣,仍然沒有OS的獲益,值得一提的是,既往同樣設計的LEA研究結果是陰性的,因此,貝伐珠單抗聯合內分泌能否應用於臨床實踐有待進一步臨床研究證實。 3. 抗骨吸收劑在乳腺癌輔助治療的初步嘗試 雙膦酸鹽在乳腺癌的抗腫瘤作用尚有爭議,最新發表的Meta分析顯示,輔助雙膦酸鹽治療能降低絕經後乳腺癌患者的複發率和死亡率。本次大會上,美國學者Julie Gralow報告了對比3種雙膦酸鹽在早期乳腺癌輔助治療療效的Ⅲ期臨床研究(SWOG S0307研究)。 該研究共納入了6097例Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者,隨機接受3年氯膦酸鹽(CLOD;1600 mg,qd,po)、伊班膦酸鹽(IBAN;50 mg,qd,po)、唑來膦酸(ZA;4 mg,iv,每月一次,連用6個月;然後4 mg,iv,每3個月一次,連用2.5年)的治療。結果顯示:CLOD組、ZA組和IBAN組的5年DFS無差異,分別為88%、88%和87%;三組的3/4級不良事件相似,分別8.3%、8.8%和10.5%,其中ZA組發生下頜骨壞死(ONJ)的概率最高,為1.2%,IBAN組為0.6%,CLOD組為0.3%,各組發生骨折的概率相似。 該研究首次證實,同類型雙膦酸鹽作為乳腺癌輔助治療的療效無顯著差異,因為口服方便,患者更傾向於使用口服製劑。 另一項抗骨吸收藥物的研究是澳大利亞學者Michael Gnant報告的、地諾單抗在激素受體(HR)陽性並接受芳香化酶抑製劑(AI)治療的、早期絕經後乳腺癌患者減少骨丟失療效的Ⅲ期臨床研究(ABCSG-18研究)。 該研究入組3452例HR陽性且接受AI治療的乳腺癌患者。隨機分為地諾單抗組或安慰劑組(60 mg,每6個月一次,皮下注射)。結果顯示,地諾單抗能顯著延長至首次骨折出現的時間(HR=0.5,95%CI 0.39~0.65,P<0.0001)。無論基線骨質正常與否均能減少總的骨折事件。同時地諾單抗能在36個月時顯著增加腰椎(9.99%)、髖關節(7.88%)和股骨頸(6.49%)的骨密度(P<0.0001)。地諾單抗組不良反應發生率低,無下頜骨壞死事件發生。因此,對於絕經後輔助接受AI治療的乳腺癌患者,地諾單抗能顯著改善AI治療相關骨丟失及骨相關不良事件,並具有良好的安全性,地諾單抗是否改善早期乳腺癌生存,我們期待它的後續報道結果。
化療新葯及化療方案的探討
1. 三陰性乳腺癌輔助化療方案的優化改良並不改善生存 三陰性乳腺癌由於缺少治療靶點,化療成為其主要的治療方法。如何改良優化輔助化療方案,改善早期三陰性乳腺癌患者的生存已成為臨床研究面臨的難點。本次大會上,美國學者Denise A.Yardley報告了多柔比星/環磷醯胺(AC)序貫伊沙匹隆(Ixa)對比序貫紫杉醇(Pac)治療早期三陰性乳腺癌(TNBC)的Ⅲ期臨床研究(ITAN研究)。 該研究入組614例三陰性乳腺癌患者,術後隨機分為AC/Ixa組(306例;AC方案4周期,序貫伊沙匹隆40 mg/m2,1次/3周,共4周期)和AC/Pac組(308例;AC方案4周期,序貫紫杉醇80 mg/m2,1次/周,共12周期)。 結果顯示,3年無病生存率AC/Ixa 組與AC/Pac組無差別(88% vs 89%;HR=0.99,95%CI 0.63~1.56,P=0.98)。神經毒性是劑量調整和治療中斷的主要原因,3/4級神經毒性在AC/Ixa組和AC/Pac組分別為11%和6%。因此,在多柔比星/環磷醯胺(AC)基礎上序貫逆轉紫衫蒽環耐葯的伊沙匹隆也不能改善早期三陰性乳腺癌患者的預後。 義大利學者Marco Colleni報告了另一項觀察性Ⅲ期臨床研究,探討激素受體陰性的早期乳腺癌標準輔助化療後序貫環磷醯胺和甲氨蝶呤低劑量維持治療(CMM)的療效(ISCSG 22-00)。該研究入組1086例激素受體陰性患者(75%為三陰性乳腺癌),隨機分為兩組:第一組在輔助化療結束後繼續口服低劑量化療藥物1年,即CMM組(環磷醯胺50 mg/d,持續口服;甲氨蝶呤2.5 mg,bid,每周第1、2天口服);第二組患者輔助化療結束後不做任何治療。中位隨訪時間為82.6個月。結果顯示,低劑量化療藥物維持治療DFS並不獲益(P=0.14)。轉氨酶升高是最常出現的不良反應,其次是白細胞下降。 目前為止,以紫衫類和蒽環類為主的化療方案仍然是三陰性乳腺癌輔助治療的標準,改良化療方案及維持治療均未帶來生存獲益。由於三陰性乳腺癌存在DNA損傷修復異常,因此,開展含鉑方案在輔助治療的臨床研究以及分子標誌物探索研究有可能成為未來三陰性乳腺癌輔助化療研究的新突破。 2. Etirinotecan Pegol用於晚期乳腺癌的二線以上的治療並未帶來生存獲益 化療在晚期乳腺癌整體治療過程中占重要地位。在紫衫類、蒽環類和卡培他濱失敗後化療藥物的選擇非常有限,Etirinotecan Pegol(簡稱EP)是一種改良的長效拓撲異構酶Ⅰ抑製劑,可以提供持久水平的SN38血葯濃度。在Ⅱ期試驗中,EP用於晚期乳腺癌的二線以上的治療有效率為29%。本次大會報告的BEACON研究(NCT01492101)隨機將晚期乳腺癌患者分為兩組,一組為應用EP(145 mg/m2,q3w;EP組);一組為腫瘤內科醫生自行選擇方案(TPC組)。入組患者均既往接受過蒽環類、紫杉醇、卡培他濱治療後出現疾病進展。 結果顯示,與TPC組對比,EP並不能延長OS(12.4個月 vs 10.3個月;HR=0.87,P=0.08)。但對於67例存在腦轉移的亞組患者,EP將OS延長了5.2個月(10.0個月 vs 4.8個月;HR=0.51,P<0.01)。這也提示,EP的優勢是能夠透過血腦屏障。≥3級的不良反應在EP組更低(48% vs 63%),常見的不良反應為腹瀉(9.6%)、噁心(9.6%)、貧血(4.7%)和乏力(4.5%)。EP是伊立替康老葯改良後在乳腺癌治療後新的嘗試,由於高效低毒,在腦脊液濃度更高,因此在腦轉移患者中可能更有優勢。由於只是亞組分析結果,EP對乳腺癌腦轉移治療的優勢有待進一步研究證實。靶向治療仍然是研究熱點
1. TDM1不能用於HER2陽性乳腺癌的一線治療 HER2陽性晚期乳腺癌標準的一線治療是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯合多西他賽。既然TDM1在晚期乳腺癌二線及其後線治療中有卓越療效,它能否加入一線治療給患者帶來生存獲益呢?英國學者Paul Anthony Eliis報告了TDM1聯合帕妥珠單抗對比曲妥珠單抗聯合紫衫類一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床研究(MARIANNE)。 該研究入組1095患者,隨機分為曲妥珠單抗聯合紫杉類(HT)、T-DM1或T-DM1聯合帕妥珠單抗(T-DM1+P)三組治療。每組中都有約31%的患者在新輔助或輔助治療時接受過HER2靶向治療。結果顯示,T-DM1+P組的PFS並不優於HT組和TDM1組(15.2個月 vs 13.7個月 vs 14.1個月),各組間的總體生存率相差不大。因此,儘管TDM1在二線之後的治療給患者帶來生存獲益,但它仍然不能跨入一線成為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的標準藥物。 2. 對於激素受體陽性/HER2陽性乳腺癌TDM1聯合內分泌治療並不增加療效 HER2陽性乳腺癌是異質性疾病。其中,激素受體陽性HER2陽性(HR+/HER2+)亞型對曲妥珠單抗聯合化療相對耐葯。TDM1聯合內分泌雙靶向治療是否提高該亞型患者乳腺癌新輔助治療療效?德國學者Nadia Harbeck報告了HR+/HER2+早期乳腺癌T-DM1聯合或不聯合內分泌治療(ET)的新輔助治療療效觀察性Ⅱ期試驗(WSG-ADAPT 研究)。 該研究入組449例患者,試驗組為A/B組:T-DM1(3.6 mg/kg,q3w)±ET,C組為對照組,給予曲妥珠單抗+ET。治療時間為12周。中期分析130例患者的結果顯示:不論A組或B組,與C組間的pCR率差異均具有統計學意義,A組為40.5%,B組為45.8%,C組為6.7%(均P<0.001),但A、B兩組間差異不明顯。如此看來,對於化療聯合靶向治療相對耐葯的HR+/HER2+進展期乳腺癌,TDM1新輔助治療療效更好,但TDM1聯合內分泌並不獲益。 3. HER2陽性早期乳腺癌輔助曲妥珠單抗序貫來那替尼1年可能改善生存 對於HER2陽性早期乳腺癌患者來說,即使應用含有曲妥珠單抗的方案進行輔助化療仍有相當一部分患者會發生複發轉移。ALLTO研究曾經嘗試曲妥珠單抗聯合拉帕替尼雙靶向術後輔助治療,但是以結果失敗告終。來那替尼是一種不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑製劑,多靶點抑制HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶的活化,可用於治療既往應用曲妥珠單抗靶向治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者。本次大會上,澳大利亞學者Arlene Chan報告了HER2陽性早期乳腺癌術後接受輔助化療及曲妥珠單抗後序貫應用來那替尼的Ⅲ期臨床研究(ExteNET研究)。該研究入組2821例HER2陽性乳腺癌患者,在標準曲妥珠單抗輔助治療結束後隨機分為來那替尼組(240 mg,qd,po)和安慰劑組,治療時間為12個月。2年中期研究結果顯示,HER2陽性早期乳腺癌患者繼續接受12個月來那替尼治療後可延長IDFS和DFS-DCIS。最常見的不良反應是腹瀉(3級以上佔40%),5年IDFS和OS值得期待。 4. 雄激素受體抑製劑在雄激素受體陽性三陰性乳腺癌可能將有應用前景 三陰性乳腺癌基因分型分為六種亞型,其中luminal AR受體陽性亞型對化療不敏感,腫瘤侵襲能力差,進展緩慢。既往小樣本Ⅱ期研究顯示,雄激素受體拮抗劑比卡魯胺治療AR陽性三陰性乳腺癌有效。恩雜魯胺(ENZA)在去勢抵抗晚期前列腺癌療效優於比卡魯胺(中位PFS分別為15.7個月和5.8個月;HR=0.44,P<0.0001)。本次大會上,美國學者Tiffany A.Traina報告了ENZA治療AR陽性三陰性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究(MDV3100-11)。404例患者接受AR免疫組化檢測,79%的患者>0,55%的患者≥10%,僅有118例患者接受ENZA治療,超過50%為一線或二線治療。值得一提的是:該研究並不是按照AR免疫組化表達,而是應用雄激素驅動基因(Dx)來預測療效。結果顯示,中位PFS在Dx陽性患者中為32周,而Dx陰性患者中為9周。2例獲得CR,5例PR。相關不良事件不良反應低,乏力≥10%(34%)、噁心(25%)、食慾下降(13%)、腹瀉和熱性面部潮紅(10%),乏力(5%)是僅見的≥5%的3級以上不良事件。因此,雄激素受體拮抗劑有可能成為三陰性乳腺癌的新型靶向治療藥物,但是由於樣本量小,需要進一步擴大樣本量及相關分子標誌物研究的驗證。轉化醫學的進展
1. 新輔助化療療效預測研究進一步深入 眾多的研究證明,pCR是乳腺癌新輔助化療預後的替代指標,在新輔助化療後仍有殘存病灶的患者預後不好。但是,如何在新輔助化療之前預測pCR以及如何對於有殘存病灶的患者進一步評估預後,仍然是乳腺癌新輔助治療領域尚未解決的難題。美國學者Daniel G. Stover等收集了1507例乳腺癌患者新輔助化療前原發灶樣本的基因表達譜,應用Meta分析了解腫瘤化療敏感性和耐藥性的關鍵細胞代謝過程。結果顯示,ER陽性化療敏感性的變異只與增殖因子的差異有關,而對於三陰性乳腺癌,與化療反應有關的基因標誌主要為以下5種:增殖、間質表型、生長因子Beta信號/間質表型、細胞周期及Scr活化、ER信號(可能存在低水平表達而不能被檢測出)。研究還發現,增殖基因、上皮細胞間質轉型及Scr活化,這三種基因標誌能夠高度預測pCR的失敗。 有關新輔助化療後殘存病灶的預後研究,美國學者Minoru Miyashita報告了殘留病灶中腫瘤CD8+浸潤淋巴細胞及FOXP31的預後意義。該研究納入131例接受新輔助化療三陰性乳腺癌患者,檢測殘留腫瘤組織中的CD8+ TIL及FOXP3+ TIL,並計算新輔助化療後比率的變化。結果顯示,在殘留病灶中,高表達CD8+ TIL或高CD8/FOXP3比率以及兩者在新輔助化療後的增加能預測患者有更好的預後。因此,殘存病灶中CD8+ TIL表達或CD8/FOXP3比率可能將成為新輔助化療後有殘存病灶患者是否需要輔助化療的預測指標。 2. PI3KCA突變在乳腺癌的預後及療效預測價值 PI3KCA突變在乳腺癌的發生率較高,它與曲妥珠單抗耐葯和內分泌治療耐葯有關,但其在乳腺癌的預後價值不明。本次大會上,法國學者Dimitrios Zardavas等收集16項研究,共4241例患者,對PIK3CA的基因檢測結果進行Meta分析。結果顯示,PIK3CA突變發生於26.9%的乳腺癌病例。其中第20外顯子突變多於第9外顯子(55.2% vs 36.2%),PIK3CA突變在ER陽性乳腺癌發生率更高。ER陰性/HER2陰性,HER2陽性和ER陽性/HER2陰性亞組中的發生率分別是15%、23%和32%。PIK3CA突變與較好的預後相關,這種預測作用對於<50歲年輕乳腺癌意義更大。 PIK3CA儘管不是乳腺癌的主要驅動基因,但是,PIK3CA基因突變與靶向藥物療效密切相關。德國學者Sibylle Loibl報告了HER2陽性乳腺癌PIK3CA突變與病理完全緩解的相關性研究。研究者將3項臨床研究,共967例患者研究結果進行Meta分析(GEPAR研究504例,Neo-ALTTO研究355例和Cherlob研究108例)。入組的患者接受曲妥珠單抗(T)、拉帕替尼(L)或兩者聯合(T/L)抗HER2新輔助靶向治療。 結果顯示,PIK3CA突變組的pCR率顯著低於野生組(16.2% vs 29.6%,P=0.001)。PIK3CA突變對HR陽性亞組和T/L亞組影響較大。在HR陽性亞組中,PIK3CA突變pCR率僅7.6%,野生組為24.2%(P<0001);T/L組分別為16.7%和39.1%(P=0.001)。HR陽性亞組中,T/L組pCR率分別為5.5%和33.9%(P=0.008)。由此可見,PIK3CA突變可能成為HER2陽性乳腺癌HR陽性和接受雙靶向治療新輔助治療PCR的療效預測指標。 BOLERO 3研究已經證明,PI3KCA通路下游的mTOR抑製劑依維莫司可逆轉曲妥珠單抗耐葯,但PFS臨床獲益較小。目前臨床缺少預測依維莫司療效的分子標誌物。美國學者Dennis J.Slamon將BOLERO-1和BOLERO-3兩項研究數據進行Meta分析,旨在用大數據分析HER2陽性晚期乳腺癌預測依維莫司療效的生物標誌物。研究者使用NGS測序分析282個癌症相關基因的外顯子,應用免疫組化檢測PTEN表達。活化的PI3K通路被定義為:低PTEN表達或已知PIK3CA或AKT1 E17K突變或PI3K/Akt/mTOR通路中任一突變。 結果顯示,561例腫瘤樣本被分析(BOLERO-1研究302例,BOLERO-3研究259例)。45%樣本存在PI3K信號通路的基因變異,PIK3CA突變(HR=0.69)或低PTEN(HR=0.5)表達能從依維莫司得到更好的PFS獲益;PI3K通路活化和PFS的獲益有顯著的正相關。上述結果提示:PI3K通路活化可能成為預測HER2陽性乳腺癌應用依維莫司療效的分子標誌物。 3. PARP抑製劑和含鉑方案化療療效預測 三陰性乳腺癌存在DNA損傷修復異常,根據協同殺傷理論,無論PARP抑製劑還是鉑類在三陰性乳腺癌都將有廣泛前景。但既往有關PARP抑製劑Iniparib的陰性結果曾使人們一度喪失了對PARP抑製劑在三陰性乳腺癌治療的信心。本次大會再次掀起PRAP抑製劑研究的熱潮,有2篇研究報告了PRAP抑製劑Veliparib治療三陰性乳腺癌的結果。美國學者George Somlo報告了PRAP抑製劑ABT-888(Veliparib)聯合卡鉑治療BRCA基因相關性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究。研究入組72例BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者,49%的患者HR陽性,既往化療周期數為1(0~5)。 結果顯示,Veliparib聯合卡鉑初始治療較單葯Veliparib進展後序貫卡鉑聯合Veliparib療效好,初始聯合治療提高反應率(50% vs 30%),延長TTP的趨勢(8.3月vs 6.7月),而且OS也延長(18.8個月 vs 12.6個月,P<0.1)。另一項研究是美國學者Laura van『t Veer報告的、DNA修復缺陷生物標誌物預測ER陽性乳腺癌患者應用Veliparib和卡鉑聯合化療的獲益(I-SPY2試驗結果)。該研究入組115例HER2陰性患者,隨機分為:77例接受Veliparib和卡鉑聯合化療(V/C),44例接受標準化療。患者如果攜帶BRCA基因突變或BRCA基因樣或PARPi-7高度評分視為DNA修復缺陷。38%(21/56)HR陽性HER2陰性的患者存在DNA修復缺陷,幾乎所有的(56/59)的三陰性患者均為DNA修復缺陷。 結果顯示,無論HR陽性與否,只要有DNA修復缺陷的患者接受V/C組的pCR率都高。(HR陽性有無DNA修復缺陷患者應用V/C PCR:V/C組:5/13 vs 0/8;TNBC有無DNA修復缺陷患者應用V/C PCR率:22/38 vs 5/21)。因此,DNA修復缺陷可用來預測Veliparib聯合卡鉑的療效。 有關三陰性乳腺癌應用鉑類化療藥物敏感性預測,仍然是今年化療領域研究熱點。預測療效的生物學標誌物研究已經從BRCA1/2基因突變層面,深入拓展到DNA損傷修復的分子層面。本次大會上,德國學者Gunter von Minckwitz報告了同源重組缺陷(HRD)預測TNBC患者含鉑方案新輔助治療pCR的臨床研究(GeparSixto研究再分析)。315例TNBC中193例(61.35%)擁有足夠DNA樣本。該研究收集腫瘤組織BRCA相關基因(TmBRCA)和HRD評分。HRD陽性定義為高HRD評分或TmBRCA突變。 結果顯示,HRD陽性腫瘤對比HRD陰性腫瘤新輔助化療更容易獲得pCR(55.9% vs 29.8%,P=0.001)。HRD陽性腫瘤應用卡鉑方案使pCR率由45.2%增加至64.9% (P=0.025)。高HRD評分也與較高pCR率相關(49.4% vs 30.9%,P=0.050)。由此可見,HRD和僅有高HRD評分是新輔助化療反應率的預測因子,而HRD可能是鉑類藥物新輔助化療pCR的療效預測指標。 4. DNA甲基化值預測晚期乳腺癌療效及生存 晚期乳腺癌是不可治癒的疾病,如何在一線治療前預測化療療效及患者預後,一直是乳腺癌治療領域面臨的難題。本次大會上,美國學者Kala visvana than報告了應用血清DNA甲基化評價晚期乳腺癌患者治療療效的臨床研究。該研究是TBCRC005研究的一項探索性研究。通過檢測血清中DNA甲基化含量確定腫瘤細胞DNA甲基化是否可以預測晚期乳腺癌患者結局。 研究入組141例有可測量病灶的晚期乳腺癌患者,分別在治療基線、3~4周、8~12周平行採取血清樣本,檢測AKR1B1、HOXB4、RASFGR2、RASSF1A、HISTIH3C、TM6SF1基因組的甲基化,計算每例患者每次累計甲基化指數(CMI)。結果顯示,治療3~4周時,擁有高CMI的患者中位OS為12.8個月,低CMI患者的中位OS為22.6個月。多因素分析中,治療3~4周CMI的增加與PD(P=0.003)、較差的PFS(P=0.008)、較差OS(P<0.001)相關。CTC與CMI聯合檢測均對PFS和OS有預測作用。從基線到治療3~4周CMI的增長與PD(HR=1.58,P<0.001)以及差的PFS(HR=1.22,P<0.001)和OS(HR=1.10,P=0.007)顯著相關,而在同一時間點CTC的變化與腫瘤的結局不相關。 由此可見,CMI較CTC更加敏感,它可作為晚期乳腺癌療效預測及預後的獨立性基因標誌物,很有可能是一個可用於晚期乳腺癌危險分層以及初期治療療效預測的有用指標。結語
總之,今年ASCO有關乳腺癌治療領域的進展主要體現在以下幾方面。首先,CDK4/6抑製劑Palbociclib成為本次大會乳腺癌領域最大亮點,這是繼今年2月美國FDA快速批准Palbociclib用於晚期激素受體陽性乳腺癌後,首個Ⅲ期臨床研究證實,Palbociclib聯合氟維司群治療激素受體陽性進展期乳腺癌可逆轉內分泌耐葯。其次,抗HER2靶向治療仍然引起關注。TDM1儘管在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療取得卓越療效,但Ⅲ期研究結果證實,TDM1聯合帕妥珠單抗不能成為一線治療的標準;而對於HR陽性HER2陽性進展期乳腺癌,TDM1新輔助治療療效優於曲妥珠單抗聯合內分泌治療。HER2陽性早期乳腺癌曲妥珠單抗標準治療後序貫應用來那替尼治療1年可能帶來生存獲益。其三,在三陰性乳腺癌PARP抑製劑再掀小的波瀾,Veliparib聯合卡鉑在BRCA1/2突變特殊人群有較好的療效,DNA修復缺陷標誌物可能成為Veliparib聯合卡鉑療效預測指標。HRD可以預測三陰性乳腺癌新輔助含鉑化療方案療效。抗雄激素受體拮抗劑恩雜魯胺雖然在三陰性乳腺癌取得了較好的療效,仍需要進一步擴大樣本量及開展相關分子標誌物研究。
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