肺炎治成了「精神病」？真相竟然是這樣……

06-15

72 歲老年男性，因「咳嗽、咳痰 5 天」入院，診斷考慮「肺炎」，給予左氧氟沙星注射液抗感染及對症治療。

次日，患者出現煩躁、坐卧不安，不識家人，不知身在何處，有幻視，多次自行拔針要求出院。年輕的管床醫生一下就慌了神，趕忙去請老主任。

老主任看了患者表現，向家屬確認既往無類似病史，再查看了醫囑，大手一揮：停用左氧氟沙星！

2 日後，患者恢復如常，無後遺症。

抗菌藥物可能會對神經系統造成各種不良影響，表現為癲癇發作、腦病、視神經病變、周圍神經病變以及重症肌無力加重等。如果能早期發現，抗菌藥物引起的神經毒性往往是可逆的。掌握可導致神經毒性的抗菌藥物，針對不同患者制定個體化抗感染方案，同樣至關重要。

癲癇發作

1. 抗菌藥物導致的癲癇發作

與抗菌藥物相關的癲癇發作發生率從頭孢菌素的 0.04% 到氟喹諾酮類藥物的 0.1%~0.5%不等。青黴素、頭孢菌素、碳青黴烯類和氟喹諾酮類是最常見的與癲癇發作有關的抗菌藥物，其他包括長期服用甲硝唑和服用過量異煙肼。

β-內醯胺類抗菌藥物和氟喹諾酮類藥物通過抑制 γ-氨基丁酸（GABA）與受體的結合，干擾 GABA 的神經抑制作用，導致癲癇等神經毒性發生。

在亞胺培南治療的基礎結構性腦損傷和腎功能不全患者中，高達 20% 可能發生癲癇，亞胺培南的風險可能高於其他碳青黴烯類藥物。現有研究數據表明神經毒性發生率: 亞胺培南（1.5%）> 厄他培南（0.18%）> 美羅培南（0.08%）。

在氟喹諾酮類中，環丙沙星比左氧氟沙星（0.5% 比 0.1%）更易導致癲癇發作。喹諾酮類藥物對中樞神經系統的毒性強弱順序為：環丙沙星> 諾氟沙星> 氧氟沙星> 培氟沙星> 依諾沙星。

抗菌藥物引起的癲癇發作的危險因素包括腎功能不全、年齡大於 50 歲、使用劑量高於推薦劑量、血腦屏障改變而使腦內抗菌藥物濃度增加（例如由於腦腫瘤或在腦內體外循環）。

因此，在開始使用抗菌藥物治療後，出現認知改變的患者應考慮腦電圖監測。

2. 抗菌藥物-抗癲癇葯的相互作用

抗菌藥物可以改變抗癲癇藥物的血清濃度，導致癲癇發作或抗癲癇藥物毒性，表現為腦病、眼球震顫、失衡和/或共濟失調。

碳青黴烯給葯後血清丙戊酸濃度顯著降低，導致癲癇患者的癲癇發作，這是最常見的抗菌藥物-抗癲癇藥物相互作用。其機制可能是丙戊酸的腸運輸減少和紅細胞中丙戊酸的螯合作用。

據報道，在美羅培南存在的情況下，丙戊酸血葯濃度下降多達 66%，亞胺培南也可能具有相同的作用。因此，接受丙戊酸治療的癲癇患者最好避免使用碳青黴烯類藥物。如果碳青黴烯類藥物對於丙戊酸治療患者的特定感染至關重要，則應密切關注丙戊酸血葯濃度，由於這種相互作用與丙戊酸鈉劑量無關，可能會難以維持治療水平的丙戊酸濃度，可考慮使用其他抗癲癇藥物。

腦病

腦病的常見癥狀包括精神錯亂、嗜睡、激動、精神病和/或幻覺。最常見的與腦病有關的抗菌藥物是甲硝唑、氟喹諾酮類、大環內酯類和β-內醯胺類（特別是頭孢菌素類）。與慶大黴素、利奈唑胺和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲惡唑有關的抗菌藥物引起的腦病也有報道。

甲硝唑的神經毒性最常引起小腦體征（共濟失調、步態障礙、眼球震顫）。克拉黴素神經毒性通常引起精神癥狀，如躁狂症和幻覺。抗菌藥物可能通過直接毒性作用或引起非驚厥性癲癇發作而引起或促成腦病。

誘發腦病危險因素包括腎功能衰竭，特別是急性腎功能衰竭，年齡較大和發病前的神經功能障礙。在停用抗菌藥物後，腦病通常是可逆的。

視神經病變

由抗菌藥物引起的視神經病變一般表現為無痛、漸進性、對稱性視力下降，色覺減退，尤其是紅綠色辨別。視野檢查通常顯示腦幹缺損（固定點與盲點之間的視力喪失）和/或雙顳側缺損（雙側周邊視力喪失）。

最常見的與視神經病變相關的抗菌藥物是乙胺丁醇和利奈唑胺，其他抗菌藥物包括環丙沙星、左氧氟沙星、氯黴素、甲硝唑、磺胺、異煙肼和鏈黴素等。乙胺丁醇估計會導致 1% 的服用標準劑量（15 mg/kg/d）的患者視神經病變，但超過 60 mg/kg/d 的患者中有 50% 出現視神經病變。視神經病變機制可能是繼發於乙胺丁醇誘導的線粒體功能障礙，病理可見視神經和視交叉脫髓鞘病變。

發生乙胺丁醇引起的視神經病變的危險因素包括年齡較大、高血壓、腎臟疾病，治療時間延長（大於 2 個月）和較高劑量（15~20 mg/kg/天以上）。需要長期服用乙胺丁醇的患者應在開始治療前進行眼科篩查檢查，並每隔 1 至 3 個月進行一次隨訪檢查。

如果發生視神經病變，一般下應停用乙胺丁醇，尋找替代抗菌藥物。視力減退通常是可逆的，但是在長時間的治療後也可能會出現永久的視力喪失。

利奈唑胺也被認為通過線粒體毒性引起視神經病變。使用時間是一個重要的危險因素，大部分報道的病例是服用利奈唑胺超過 1 個月的患者。停用通常會恢復視力。

周圍神經病變

最常見的與周圍神經病變有關的抗菌藥物是甲硝唑、利奈唑胺和氨苯碸，其他藥物還有氯黴素、氯喹、乙胺丁醇、氟喹諾酮類、異煙肼、呋喃妥因和柳氮磺胺吡啶。抗菌藥物誘導的神經病變的機制可能是對 DNA 修復、細胞代謝和線粒體功能的影響所致的軸突損傷。

大多數抗菌藥物引起的周圍神經病變發生在持續使用抗菌藥物的患者（即持續數月），長期使用甲硝唑或利奈唑胺的患者發生率高達 50%。在大多數患者中，停用抗菌藥物後數周至數月內恢復正常。

重症肌無力加重

重症肌無力（MG）的發生可能由感染、手術和藥物引起。已知引起 MG 加重的藥物包括抗菌藥物、抗心律失常葯、免疫抑製劑、抗驚厥葯和抗膽鹼葯。

最常見的抗菌藥物是氨基糖苷類、氟喹諾酮類和大環內酯類。個別病例報道有克林黴素、粘菌素、四環素、氨苄西林、亞胺培南等。

抗菌藥物誘導的 MG 加重機制包括與電壓門控鈣通道和鈣敏感性受體的突觸前相互作用以及突觸後與乙醯膽鹼受體的作用。

MG 患者應該避免氨基糖苷類、氟喹諾酮類和大環內酯類藥物。如果這些抗菌藥物中的一種或多種對於治療 MG 患者的特定感染是必需的，則應密切監測患者是否有任何加重的 MG 相關癥狀（例如乏力、構音障礙、吞咽困難、呼吸短促）。

總結

1. 開始使用抗菌藥物後出現新的神經癥狀或體征應引起對潛在抗菌藥物神經毒性的重視。

2. 老年患者以及腎功能不全、癲癇或重症肌無力患者慎重選擇抗菌藥物和用藥劑量，以防止可避免的醫源性神經系統併發症。

3. 有高危因素患者需要使用與神經毒性相關的抗菌藥物，則應加強監測（腦電圖監測、眼科檢查），早期識別神經毒性。

附表：具有神經毒性的抗微生物藥物

本文作者：張明珠常州市第四人民醫院臨床藥師/主管藥師