消化道微生態調節劑在6種疾病中的應用
目前，各國益生菌製品的種類非常多。益生菌所採用的菌種主要來源於宿主正常菌群中的生理性優勢細菌、非常駐的共生菌和生理性真菌3大類。生理性優勢細菌多為產乳酸性細菌，大致包括7個菌屬的上百個菌種；非常駐的共生菌在宿主體內的佔位密度低，是具有一定免疫原性的兼性厭氧菌或需氧菌，可以是原籍菌群、外籍菌群或環境菌群，如芽孢菌屬、梭菌屬等；生理性真菌包括益生酵母。在我國，通過國家衛生和計劃生育委員會批准應用於人體的益生菌主要有以下種類：
①乳桿菌屬，德氏乳桿菌、短乳桿菌、纖維素乳桿菌、嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌、乾酪乳桿菌、發酵乳桿菌、植物乳桿菌、羅特乳桿菌、約氏乳桿菌、格式乳桿菌、類乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌等；
②雙歧桿菌屬，青春型雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、動物雙歧桿菌、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、嗜熱雙歧桿菌、乳雙歧桿菌等；
③腸球菌屬，糞腸球菌和屎腸球菌；
④鏈球菌屬，嗜熱鏈球菌、乳酸鏈球菌等；
⑤芽孢桿菌屬，枯草芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌屬、地衣芽孢桿菌、凝結芽孢桿菌等；
⑥梭菌屬，主要為丁酸梭菌，此菌也稱酪酸梭菌；
⑦酵母菌屬，主要是布拉酵母菌。
1. H.pylori相關性胃炎
H.pylori感染是慢性胃炎的主要病因，隨著H.pylori耐葯率的增高和根除率的下降，以及胃內微生態的組成逐漸明確，益生菌的應用為根除H.pylori提供了新的思路。有研究指出，某些微生態調節劑可以減輕或消除根除H.pylori過程中引起的不良反應。布拉酵母菌可提高H.pylori根除率，降低不良反應發生率，減少抗生素相關性腹瀉。
2. 非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）和代謝性疾病
NAFLD是指除飲酒和其他明確的肝損傷因素引起的，以瀰漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特徵的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪性肝病和由其演變的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化。腸道菌群在NAFLD發病中起重要作用，在國內外研究中均發現調節腸道微生態有助於防治NAFLD。
國內研究也發現，NASH患者服用益生菌Lepicol6個月，血清AST水平和肝內TG含量較對照組顯著下降。枯草桿菌腸球菌二聯活菌膠囊治療NASH患者4周，治療前後患者血清內毒素、二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）、D-乳酸和ALT水平顯著降低。NASH患者口服雙歧桿菌三聯活菌膠囊3個月，肝功能指標、內毒素、DAO水平明顯下降，肝臟脂肪含量明顯減少。
糖尿病和肥胖是NAFLD常見的原因之一，且腸道微生態與肥胖、糖尿病密切相關。動物實驗和臨床試驗均顯示肥胖患者與健康人群腸道菌群的差異有統計學意義。從人體腸道分離得到的陰溝腸桿菌能在無菌小鼠上誘導出肥胖和胰島素抵抗的研究，首次證明腸道菌群與肥胖之間具有直接因果關係。在糞菌移植（fecal microbiota transplantation）的研究中發現，肥胖患者接受來自消瘦個體的腸道糞菌移植6周後，胰島素抵抗得到了顯著改善。
3. 抗生素相關性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea，AAD）
AAD是指伴隨抗生素使用而發生的無法用其他原因解釋的腹瀉，實則為抗生素導致微生態失衡所致的腹瀉。隨著抗生素的廣泛應用，AAD在臨床上日益受到重視。在使用抗生素的患者中，AAD的發病率為5%～39%，然而，不同抗生素引起AAD的發病率不同（克拉維酸為10%～25%，頭孢克肟為15%～20%，氨苄西林為5%～10%，其他頭孢類、氟喹諾酮類、阿奇黴素、四環素、紅霉素、克拉黴素為2%～5%）。按AAD的病情程度、臨床表現可分為單純腹瀉、結腸炎或偽膜性結腸炎。偽膜性結腸炎病情嚴重，如不及時診治，可導致併發症，病死率高達15%～24%，而偽膜性結腸炎幾乎100%由艱難梭菌所致，艱難梭菌通過分泌毒素A、毒素B和二元毒素引起腸道黏膜損傷和炎性反應，導致艱難梭菌相關性腹瀉（Clostridium difficile associated-diarrhea，CDAD）。CDAD佔AAD發病的15%～25%。
國內外大量研究表明，使用益生菌能有效減少AAD的發病率，目前治療AAD的益生菌主要包括雙歧桿菌、乳桿菌、酵母菌、鏈球菌、腸球菌和芽孢桿菌等。如Hempel等對82種益生菌（乳桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、鏈球菌、腸球菌、芽孢桿菌）等預防和治療AAD的隨機對照臨床試驗進行meta分析，結果表明多數情況下單獨使用乳酸桿菌或聯合使用其他益生菌均能有效降低AAD的發病率。然而，亦有不少研究認為益生菌對AAD的預防和治療無明顯效果，可能與菌種的選擇、配伍、用量有關。
4. 腸易激綜合征（IBS）
IBS是一組以腹部不適或腹痛伴有排便習慣改變為特徵的功能性腸病，其發病機制複雜，可能與內臟感覺過敏、胃腸道動力異常、腸道菌群失調、小腸細菌過度生長、腸道感染、食物不耐受、免疫異常、社會心理因素，以及腦-腸軸異常等有關。諸多研究發現，腸道微生態失衡可能與IBS的癥狀產生和持續有關，主要表現為腸道微生物定植抗力受損，大腸埃希菌和腸球菌屬數量增加，雙歧桿菌和乳桿菌數量減少等。
根據國內外相關報道，益生菌治療IBS整體有效，但個別報道認為療效不確定。益生菌改善IBS主要通過以下4個方面起作用：①調節腸道菌群；②改善腸黏膜屏障功能；③調節腸道免疫功能；④降低內臟高敏感性。
益生菌為臨床治療IBS提供了新思路，但目前不同研究對於益生菌治療IBS的療效評價存在差異，可能與不同研究採用的益生菌種類、劑量、劑型、使用方法，以及療效評價標準各不相同有關。
5. 炎症性腸病（IBD）
IBD包括UC和CD。IBD患者腸道中微生物種類與健康者有明顯差異。臨床研究和meta分析顯示，VSL#3在UC誘導緩解、維持治療、預防和治療術後貯袋炎方面起一定作用，維持治療與5-氨基水楊酸療效相當。另外，大腸埃希菌Nissle對UC也有相當於美沙拉秦的療效。國內研究表明，枯草桿菌屎腸球菌二聯活菌、雙歧三聯活菌等也有確切療效。糞菌移植是恢復腸道菌群的治療方法，對於治療IBD具有良好的應用前景。目前推薦使用益生菌製劑作為輔助治療，治療CD的有效性則尚未定論。
6. 結直腸癌（colorectal cancer）
結直腸癌又名大腸癌，是結直腸黏膜上皮惡性腫瘤，其發生與遺傳和環境因素密切相關。腸道菌群作為重要的環境因素，可通過共代謝途徑影響宿主的代謝表型，與結直腸癌的發生具有一定的關聯性。目前還沒有發現某種特定細菌與結直腸癌的發生和發展具有因果關係，但有研究發現以下細菌和結直腸癌的發生相關，包括具核梭桿菌、大腸埃希菌、肝螺桿菌、脆弱擬桿菌和牛鏈球菌等，這些細菌在結直腸癌患者的腸道中數量明顯增多，而產丁酸鹽菌、羅氏菌、雙歧桿菌和乳桿菌的數量則顯著減少。
近年來，關於益生菌對結直腸癌的防治有一些報道，認為益生菌防治結直腸癌的機制主要為：①改善腸道菌群，可使7α-脫羥基酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶等致癌物失活；②抑制腐敗菌和致病菌的生長；③增強宿主免疫功能；④抑制腫瘤細胞的增殖；⑤抑制酪氨酸激酶信號轉導途徑。體外實驗證實，青春型雙歧桿菌、植物乳桿菌、VSL#3、嗜熱鏈球菌和保加利亞乳桿菌均能抑制人結腸癌細胞株HT-29、SW480和Caco-2的增殖。體內研究表明，以二甲基肼或氧化偶氮甲烷製備大鼠結直腸癌模型，證實幹酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌、嬰兒型雙歧桿菌、長雙歧桿菌、酪酸梭菌和聚酵素芽孢桿菌均能顯著降低大鼠腸道畸變隱窩的發生率。多項臨床研究表明，放射化學治療或圍手術期患者口服雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌等益生菌，能有效保護結腸癌術後腸屏障功能和降低術後感染性併發症發生率，並且口服益生菌還能夠起到降低結直腸癌發病風險的作用。
參考文獻：
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