The Lancet 臨床綜述：卵巢癌研究新進展

06-15

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，其發病率僅次於宮頸癌和子宮內膜癌而列居第三位。其中上皮性腫瘤占原發性卵巢腫瘤的 50%-70%，其惡性類型占卵巢惡性腫瘤的 85%-90%。

手術和化療可以治癒大多數初期患者，但不能挽救很多晚期患者的生命。卵巢癌對順鉑比較敏感。而靶向治療（如抗血管生成藥物或聚 ADP- 核糖聚合酶抑製劑）等也可以提高患者生存率。

流行病學和遺傳學

全球每年有 220000 名婦女患有上皮性卵巢癌。在英國，每年 7000 名女性患該病（4200 人死亡）；在美國，每年 22500 名女性患該病（14000 人死亡）。流行病學研究結果顯示女性在不排卵的狀態（如口服避孕藥）卵巢癌的發病率明顯降低。

組織病理學和分子病理學

卵巢癌組織類型主要有交界性腫瘤、漿液性癌、內膜樣癌、透明細胞癌、黏液性癌。近 10 年來，為了提高卵巢癌的治癒率，人們提出了新的分類方式，將卵巢癌分為 I 型和 II 型。I 型為低級別腫瘤，包含 BRAF，KRAS，PTEN 基因突變的內膜樣，黏液性，透明細胞癌。II 型腫瘤是高級別漿液性和癌肉瘤，包含 p53， BRCA1 和 BRCA2 基因突變。同時，NOTCH 和 FOXM1 信號通路與卵巢漿液性癌病理生理機制有關。

多數上皮性卵巢癌患者為高級別漿液性癌、子宮內膜樣癌和其他高等級未分化類型，常伴有 p53 基因表達異常。雖然這些腫瘤均由卵巢表面上皮發展而來，但幾乎所有 BRCA1 和 BRCA2 突變的卵巢癌均為高級別漿液性癌。然而，這種分類目前尚未應用於臨床。

有研究發現，低級別漿液性卵巢癌對細胞毒藥物和激素類藥物反應性低。在這類腫瘤中，BRAF、KRAS、PI3KCA 基因突變非常普遍，但是這些突變在有效治療患者中經常缺失。因此，這些分子生物標誌物不能用來指導治療。

有研究發現，透明細胞和低級別內膜樣上皮性卵巢癌中 ARID1A 基因頻繁突變。而在 1/3 病例中，PIK3 基因發生突變。

黏液性癌通常可以在疾病早期被診斷出來。通過細胞角蛋白 CK7 和 CK20 免疫組化的應用，研究人員發現晚期黏液性癌發病率明顯減少。同時，幾乎所有黏液性癌都出現了 KRAS 突變與 HER2 基因擴增。

現狀

因腹痛、腹脹而就診的卵巢癌患者容易被誤診為腸易激綜合症。英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）推薦這類女性（尤其是 50 歲以上患者）應進行血清癌抗原 125（CA-125）檢測，排除卵巢癌可能。當 CA-125 增加時，患者應進行進一步的盆腔超聲檢查。

BRCA1 或 BRCA2 突變型女性上皮性卵巢癌的發生率為 40–60%。因此，如果 BRCA 突變女性沒有生育需求，輸卵管 - 卵巢切除術是比較好的選擇。

外科手術

卵巢癌手術是為了確定組織病理學診斷，消除儘可能多的癌症組織，並建立 FIGO 分期。手術包括子宮切除術，雙側輸卵管 - 卵巢切除術，腫瘤和網膜切除術。基於手術分期，淋巴結清掃是必要的，但並沒有試驗顯示廣泛腹膜後淋巴結清掃能提高患者生存率。

細胞毒性化療

卵巢癌早期（其中包括約 20% 的上皮性卵巢癌）細胞毒性化療能提高患者生存率。但根據Ⅰ期卵巢癌患者長期隨訪結果，研究人員發現細胞毒性化療方案也應該用於 3 級或透明細胞癌；2/ 3 級，IB 期；1–3 級，1C 期卵巢癌患者的治療中。

全世界，含順鉑化療方案已經被使用了近 40 年。有研究發現，當紫杉醇與順鉑聯合用藥時，患者生存率也明顯提高。因此，卡鉑聯合紫杉醇的治療方案也被用於治療卵巢癌患者。

複發

有幾種方法可以檢測卵巢癌是否複發。複發性卵巢癌早期一般出現 CA-125 濃度高於正常上限一倍，但無影像學或其他臨床證據。CT 掃描可能檢測出卵巢腫塊。因此，醫生應為卵巢癌患者做好隨訪工作。複發後，大多數患者會接受二線化療方案，也可能考慮二次手術。

在二線化療時機選擇的研究中，研究人員隨機對僅 CA-125 升高或有臨床癥狀的複發患者進行化療。研究發現由於 CA-125 濃度上升而採取的早期干預不但不能提高患者生存率，而且會影響患者的生活質量。

卵巢癌晚期患者的無進展生存期（PFS）平均為 18 個月。大多數複發性卵巢癌對順鉑敏感。有研究顯示鉑類敏感型複發性患者應該選擇鉑類藥物（如卡鉑與紫杉醇、吉西他濱或聚乙二醇脂質體阿黴素）聯合治療。而對於順鉑耐葯患者，醫生一般會用聚乙二醇脂質體阿黴素或托泊替康來控制病情。

新的治療策略

BRCA 基因突變和聚 ADP- 核糖聚合酶（PARP）抑製劑

約 15% 卵巢癌（多為漿液性癌）與 BRCA1 或 BRCA2 基因突變有關。最近有證據表明，高達 50% 的高等級漿液性癌由於 BRCA 基因突變、表觀遺傳沉默或其他影響同源重組的基因突變，出現同源性重組缺乏。而 BRCA 突變患者對順鉑敏感性較高，有更長的生存期。

在 PARP 抑製劑治療高等級漿液性癌和 BRCA 突變複發性腫瘤患者的臨床研究發現，PARP 抑製劑一般單獨用於維持治療。除了 BRCA 突變，卵巢癌其他生物標誌物對於患者藥物的選擇也很重要。

抗血管生成治療和有效的維持治療

血管生成是腫瘤生長和腫瘤轉移的基礎。抑制血管生成能夠抑制腫瘤的生長，阻止腫瘤轉移。血管內皮生長因子（VEGF）可以靶向治療，抑制新生血管生成。通過抗 VEGF 抗體和 VEGF 受體酪氨酸激酶抑製劑，大部分細胞因子被抑制。未來，越來越多的抗血管藥物將被發現。

新葯

隨著分子靶向治療的出現，人們對卵巢癌分子生物學機制的理解也越來越深入。位於 PI3K／Akt 和 Ras / Raf 和其他主要信號通路的下游的絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK) 在卵巢癌中被激活。同時，血管生成和細胞增殖有許多共同配體，其中包括成纖維細胞生長因子（FGFs）、血小板衍生生長因子（PDGFs）和 HGF / c-Met。這些分子靶點可能成為卵巢癌生物標誌物。

內分泌治療及激素替代治療

有研究發現大約 60% 的卵巢癌樣本檢測到了雌激素受體，但該病對雌激素不敏感。而內分泌藥物（如他莫昔芬或來曲唑）則偶爾有效。

婦科惡性腫瘤患者的激素替代治療是第二個重要問題。由於小於 50 歲的年輕患者已暴露於雌激素中，激素替代療法一般是安全的。接受雙側卵巢切除術有較長期生存的年輕患者應該每 2–3 年接受骨密度測量並接受適當治療。

預後

卵巢癌預後與手術，FIGO 分期，和術後殘餘腫瘤的體積有關。最近的數據表明，血小板增多症與疾病晚期和生存期縮短有關。50% 的 FIGO III 期患者經過有效手術和化療後有超過 5 年的生存期。而複發性順鉑敏感性患者平均生存期為約 3 年；而順鉑耐藥性患者的平均生存期為約 1 年。

癥狀緩解和死亡原因

一般，醫生應結合專科醫生治療意見，採用姑息療法，盡量控制噁心，嘔吐，腹部絞痛，便秘等癥狀。低渣飲食將有助於緩解病情。病人可能經常出現可排出性腹水。而大多數卵巢癌患者死於惡性腸梗阻

篩查卵巢癌成功篩查需要一個高敏感性和特異性的檢測手段。血清 CA-125 檢測、盆腔超生、腹部及陰道超聲檢查等可以用於卵巢癌篩查。同時，CT、MR 掃描可以用來估計腫瘤分化程度和部位。

未來展望

通過調整藥物劑量，細胞毒性的治療效果已得到改善，並被作一線治療方式。與藥物維持治療相比，VEGF 通路抑製劑與傳統細胞毒性藥物聯合用藥可以提高患者對藥物的敏感性，延長疾病控制時間。

在接下來的十年，其他新葯會陸續出現，臨床醫生需要根據腫瘤基礎表型和基因型，在適當的階段選擇合適的藥物。這對卵巢癌有效治療是一個很大的挑戰。

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編輯：青柳