利伐沙班等口服抗凝葯需要常規監測凝血指標嗎？

提問：利伐沙班在臨床上好像不需要進行常規監測，但抗凝藥物的監測還是很重要的，那麼目前有沒有關於利伐沙班的有意義的監測對患者能更有利呢？

解答：華法林作為傳統的抗凝劑用於臨床由來已久。然而，由於華法林是通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化而達到抗凝目的，這種多靶點的作用機制使其量效關係難以預測，個體差異很大，肝臟CYP450途徑代謝使其血葯濃度極易受多種藥物和食物的影響。因此，應用華法林必須進行以INR值為代表的凝血指標的頻繁檢測，以保證華法林的有效性和安全性。

新型口服抗凝劑可特異性抑制凝血瀑布中起核心或限速作用的單一凝血因子，如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班是Ⅹa因子抑製劑，而達比加群是Ⅱa因子抑製劑。

Ⅹa因子為內源性凝血途徑和外源性凝血途徑中重要的作用靶點，是凝血途徑共同通路的第一步。Ⅹa因子抑製劑減少凝血酶生成，但不影響已生成的凝血酶的催化活性，因此對生理性初級止血功能的影響較小。利伐沙班特異性地直接抑制遊離和結合的Ⅹa因子，阻斷凝血酶生成的爆發而抑制血栓形成。臨床試驗已證實，利伐沙班抗凝作用可預測性好、治療窗寬、多次給葯後無蓄積、與藥物和食物相互作用少、無需常規監測凝血指標。但是，在特殊情況下，如疑似過量、急診手術、發生嚴重出血事件、需要溶栓或者可疑依從性差時，可測定Ⅹa因子活性或敏感性試劑測定凝血酶原時間（PT）評估利伐沙班的抗凝作用和出血風險，測定時應註明利伐沙班的末次給葯時間和採樣時間。不建議採用INR和aPTT監測利伐沙班的抗凝作用。

PT

PT檢測模仿外源性凝血的全部條件，反映外源性凝血是否正常，成人參考值11～15秒。不同PT試劑對利伐沙班的敏感性差異大，目前臨床上常用的檢測PT方法為比濁凝固法，與利伐沙班血葯濃度的相關性差。建議採用NeoplastinPlus法測定PT評估利伐沙班的抗凝作用，該方法使用的檢驗試劑國際敏感度指數（international sensitivity index，ISI）比較高，與血漿利伐沙班血漿濃度相關性好，呈劑量依賴性。

抗Ⅹa因子活性

抗Ⅹa因子活性測定：抗Ⅹa因子對濃度>30 μg/L的利伐沙班可以準確定量。如果有臨床指征，建議採用顯色底物法抗Ⅹa因子活性測定利伐沙班血漿濃度。經利伐沙班血漿校準後的抗Ⅹa因子，能準確反映治療範圍利伐沙班藥物濃度，相關性強，敏感度優於PT，也是首選推薦檢測方法。目前已有一些中心開展了此類檢測，但尚無有效的參考值範圍指導臨床。

此外，利伐沙班主要通過CYP3A4代謝。1/3有活性的原型藥物通過腎臟排泄，2/3經肝臟被代謝為無活性產物，分別通過糞便和尿液排泄。因此，對於存在肝功能障礙或有肝功能障礙風險的患者都應考慮常規監測肝功能（每6～12個月檢測1次）；而在腎功能監測方面，儘管有證據支持常規腎功能監測可以預防不良事件的發生，但推薦至少每6個月評估1次腎功能。

Ⅱa因子-凝血酶是凝血過程中重要的介質，可催化纖維蛋白的生成及誘發血小板的集聚。達比加群特異性抑制Ⅱa因子，臨床應用不需要常規凝血指標檢測。在特殊情況下，aPTT可以提供達比加群定性評估的信息，有觀測研究提示達比加群峰濃度時aPTT<><80秒出血風險很低；凝血酶時間（tt）可直接評價達比加群抗凝效果，但太過敏感，並且在不同的實驗室之間未進行標準化。達比加群正常給葯的血葯濃度下，tt升高可達8～12倍；dtt是採用hemoclot dti分析所測得的凝血酶時間，有效避免了傳統tt方法的過於敏感，達比加群酯150="" mg="" 2次/日谷值時測定（前次劑量10～16小時後）的dtt反映的達比加群血漿濃度約為200="">目前沒有一種單一試驗（aPTT、TT、ECT）足以可靠地評估達比加群給葯後的抗凝活性。

目前可用於檢測新型口服抗凝劑的凝血指標詳見下表：

新型口服抗凝劑的凝血指標檢測及應用

說明

本文來源：中國心血管雜誌

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