長生不老的秘密

編譯 武崢灝人能活到百歲仍然活力四射嗎？這個美夢果然可以成真甚至成為再普通不過的事情嗎？生物學的發展讓我們看到了希望。隨著越來越多有關衰老的奧秘被揭開，推遲衰老的到來已經成為可能。我們終究有一天會擺脫衰老的命運嗎？儘可能延緩衰老 少食、多思、多動，這就是實現青春常駐的神奇秘方！你也許會說這只不過是常識問題。其實不然，在科研人員看來，這六字箴言有著切實的科學依據。 肉毒桿菌注射、防皺霜、補品、激素補充、抗氧化劑……大名鼎鼎的「青春不老葯」，還有誰沒聽說過？只不過這些跟醫學沾點邊的神奇藥方，實際功效並未有上市前宣傳造勢時描繪的那樣美好。最好的情況是，這些產品僅僅起到了美容的效果，而且還有副作用；而在最糟糕的情況下，它們乾脆就是貨真價實的有毒物質…… 難道說，讓似箭光陰放緩腳步就是不可能完成的任務嗎？當然不是。這不僅是可以做到的，而且方法還很簡單，幾乎不需要什麼花費，只要做到少食、多思、多動就可以了。這個答案讓你感到驚奇，甚至有些失望嗎？然而，這的確是能夠有效抵禦衰老，或者更為準確地說延緩衰老的唯一方法。我們在這裡所說的並非神乎其神的青春不老泉，也不是使得時間流逝的有害影響能夠停止，甚至發生逆轉的魔術。少食、多思、多動這三種方法只不過能讓先於或伴隨衰老發生的主要徵象自然而然地推遲出現，使得認知能力衰退、肌肉鬆弛、癌症和心血管疾病等徵兆的出現晚上幾年，甚至幾十年。實際上近幾年來，這看上去似乎並未脫離「常識」範疇的簡單六個字，有效性已經得到了諸多科學實驗的檢驗。

從本能……到科學

首先，分子生物學證明「少食」可以減少在營養成分轉化為能量的過程中產生的不穩定物質——自由基——對於DNA和細胞蛋白質的損害。其次，遺傳學方面的進步則告訴我們，「多思」，即在整個生命過程中經歷不同的認知環境，會對DNA的三維結構和控制新神經元連接形成的基因表現產生作用。最後，老年階段進行的體育活動能促進肌肉細胞線粒體的再生。要知道，作為細胞名副其實的能源生產中心，線粒體的破壞正是衰老的主要跡象之一。直到21世紀初，少食、多思、多動，這些簡單的直觀感覺隨著流行病學方面的重要研究和遺傳學、細胞生物學及神經科學方面取得的進展，真正轉化為科學的真理。欲知詳情，請看下文分解。

少食更長壽

近15年來，營養學家一直建議提高飲食質量，儘可能少吃含有大量飽和脂肪和糖分添加的食物，多吃水果和蔬菜。這種飲食方法輔以適量的體育活動，能夠防止罹患當今社會常見的心血管疾病和多種癌症。但是最近在飲食問題上出現了另外一種新的趨向，那就是不僅要吃得好，更要吃得少。除了避免不良飲食習慣造成的疾病之外，令人更為驚奇的是控制飲食還能有助於長壽。自上世紀30年代以來，研究人員通過觀察發現，在整個成年生命階段或在其中相當一部分時間內飲食熱量攝取減少30%～40%的動物，其壽命能夠延長20%～50%。

人類熱量攝取控制實驗

那麼同樣的情況在人類身上也會發生嗎？在日本沖繩，當地土著居民自孩提時代起就養成了飯吃八分飽的習慣，也就是我們所說的熱量攝取控制。這一習慣最終帶來的結果看來同動物實驗完全一致，沖繩地區百歲壽星的數量要比其他地方高出兩三倍。而且這些可敬的老人大多身手矯健，保持著良好的健康狀態。由此可以認為，長期而合理的熱量攝取控制有可能使我們老當益壯……真的是這樣嗎？要回答這一問題，繼續以果蠅或嚙齒類動物為對象進行實驗已經沒有什麼意義了。應該在人類，或者至少在同人類相近的靈長類動物身上進行研究。這正是在美國國家老齡研究所的支持下、自2002年開始啟動的Calerie計劃（能量攝取控制長期效果綜合評估計劃 Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy）所要實現的目標。該計劃於2007年3月份公布了一項研究結果，首次對科學界經常提出的一項有關人類的假設進行了證實。那就是少食能夠減少自由基（養分轉化為能量過程中出現的有毒副產品）對DNA和細胞蛋白質的損害。

減少對DNA的損害

這一觀察結果為自由基同衰老之間的聯繫提供了有利的證據。儘管我們早就知道自由基這種化學物質會對DNA造成損害，但是長期以來自由基和衰老的聯繫一直都沒有獲得明確證明。該項實驗的對象包括36名年齡在35歲左右、身體健康但體重超標的男性和女性。在為期半年的實驗期間，實驗對象分為三組，分別採取不同的飲食制度。第一組飲食照常，可以滿足全部能量所需；第二組的飲食熱量攝取減少25%，最後一組的飲食熱量攝取只減少12.5%，但同時通過體育活動增加12.5%的能量消耗。實驗的目的就在於對細胞「能量中心」——線粒體的功能進行深入了解。更為準確地說，研究人員希望驗證的是，在附加體育活動或沒有附加體育活動的情況下，為期數月的飲食控制能否激活肌肉細胞內線粒體的運作。實驗最終獲得了肯定的結果！採取飲食控制的兩組實驗對象，在細胞耗氧量下降的同時，同線粒體產能機制有關的基因表達增加了，而DNA所受到的損害出現減少。 研究人員由此能夠得出什麼樣的結論呢？飲食熱量控制形成一種適應性機制——肌肉細胞內線粒體能夠進行「有效」的生物合成，這一變化進而會減少對DNA有害的自由基（也就是我們所說的「氧化應激」）的產生。「這一研究很有意義，原先通過細胞模型或在小鼠身上進行的實驗得到證明的飲食熱量控制對於線粒體的作用，在人類身上的實驗得到進一步證實，」法國巴黎大學教授貝特朗·弗里凱（Bertrand Friguet）評論道，「不過，實驗未能證明飲食熱量控制能夠直接降低自由基的產生量，因為DNA修復系統的激活同樣也會達到同樣的效果。」 DNA修復系統負責校正細胞分裂或是DNA受到外界侵害時（輻射、有毒物質等）所出現的錯誤，對於人體的衰老有著不可忽視的影響。但是，究竟是出於何種機制，線粒體才會在少食狀態下進行生物合成呢？

防止氧化應激？

脫乙醯酶（Sirt1）似乎在這裡起著舉足輕重的作用。Calerie計劃研究結果顯示，在動物體內已經發現的脫乙醯酶，在進行飲食熱量控制的作用下，同樣也能在人體內進行合成。脫乙醯酶進而能夠促使核受體輔助激活因子PGC-1（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha）發揮作用，加速線粒體的產生，加強其運轉機能。事情還不僅如此。脫乙醯酶目前已經成為萬眾矚目的焦點，最近多項研究結果表明，同延緩衰老有關的一些人體機能都有脫乙醯酶的參與。特別是，哈佛醫學院的大衛·辛克萊（David Sinclair）和麻省理工學院的蔡黎輝（音譯）所在的研究組日前發現，在患有阿爾茨海默病的小鼠大腦海馬腦回區域施用脫乙醯酶，能提高神經元細胞對於神經退行性變的抵抗力。最新的科研結果還表明，在飲食熱量控制狀態下，其他類型的脫乙醯酶似乎能與線粒體共同作用，延長細胞壽命。另外，科研人員對於能夠促使脫乙醯酶形成的物質——白藜蘆醇也十分感興趣。我們已經知道白藜蘆醇這種多酚物質能夠延長酵母和線蟲的壽命，而在紅葡萄酒、水果、蔬菜中蘊涵的多酚都是抗氧化劑。由馬克·馬特森（Mark Mattson）和拉菲爾·德·卡波（Rafael de Cabo）領導的美國國家老齡研究所研究組通過大鼠大腦細胞研究發現，飲食熱量控制能夠提高－生育酚(維生素E)和輔酶Q10這兩種天然抗氧化劑在腦細胞中的含量。通常情況下，這兩種成分會隨著年齡的增長而減少！

我們是否可以就此認為，飲食熱量控制之所以有助於延緩衰老，是由於它在包括人體在內的生物體當中所起的「抗氧化應激」作用呢？不幸的是，事情並非如此簡單。在美國進行的以猴類為對象的實驗並未取得最終結論，而其他國家的實驗仍在進行之中，其中包括法國對馬達加斯加靈長類動物倭狐猴進行的實驗（Restrikal計劃）。我們仍需經過長達數十年之久的大規模實驗，才能最終揭曉答案。 不過，一項大型研究項目已經在夏威夷開展了36年，那就是由沖繩百歲老人研究發起者之一布拉德利·J.威爾考克斯（Bradley J. Willcox）所組織的火奴魯魯心臟研究計劃。該研究計劃的實驗對象為1915名在研究計劃啟動時年齡為45～68歲的當地居民。研究結果發現，飲食熱量攝取減少15%～50%的老年人，其死亡率低於平均水平。但是該項研究在衡量食物攝取量時採用的是「問卷調查方法」，研究人員只是讓實驗對象自己回憶過去幾周內的飲食情況。這種概略的研究方法會使得研究結果出現嚴重偏差，而且無法對反映自由基、DNA修復等因素的生物化學數據進行測量。那麼，沖繩百歲老人研究項目就不能提供我們所需要的答案嗎？的確，沖繩百歲老人研究結果顯示，飲食熱量控制能對健康長壽起到有益的作用。但是，我們無法將飲食熱量控制同其他方面的因素完全隔絕開來。例如基因因素，沖繩居民體內可能都有一種抵抗衰老的基因，又如食物類型，沖繩居民的食物以富含維生素、礦物質的植物為主，脂肪成分含量很少。

需要更加長期而全面的研究

那麼，我們如何才能在排除基因、空氣質量，甚至當地居民「快樂生活」可能產生影響的前提下，弄明白沖繩居民長壽的原因，到底是因為其飲食習慣（富含抗氧化劑的食物）使得他們更少罹患致命疾病，還是因為飲食熱量控制有助於延緩衰老的作用呢？當然，這兩方面的因素可能同時存在，並通過不同的機制發揮作用。動物實驗結果表明，除了抗氧化應激的效果之外，飲食熱量控制還能防止炎症出現、延緩免疫系統的衰老、增加細胞壽命、防止脂肪組織的出現……由於缺乏針對廣泛人群的長期全面的研究，我們還沒有掌握飲食熱量控制有益於延緩衰老的直接證據。對此我們仍需耐心等待。

加強大腦活動能夠延緩認知功能衰退

大腦如果不用，就會更快衰老。閱讀、思想交流、熱衷於遊戲或修修弄弄……所有這些大腦活動可能是使得神經元青春煥發的重要因素。這些活動能對人類DNA的三維結構產生直接的作用，從而使大腦獲得改造，消除大腦衰老帶來的影響！三位年輕的美國神經科學家通過觀察發現，經過高強度的認知行為訓練之後，神經元內的DNA發生了出人意料的變化。他們於2007年4月份提出了以上這一大膽的論斷。 麻省理工學院的安德烈·費舍（Andre Fischer）、馬修·多丁（Matthew Doddin）和蔡黎輝（音譯）以認知能力已經大幅度減退的小鼠為實驗對象，成功地逆轉了小鼠大腦的老化進程！「那些原本以為已經喪失的記憶重新出現了，」安德烈·費舍解釋道，「更為重要的是，我們揭示了一個有趣的現象，那就是新的大腦活動讓原先我們認為已經進入休眠狀態的基因獲得覺醒，從而幫助大腦結構適應新的環境。」

神經元死亡——老生常談

全新的理論。長期以來，智力活動與認知能力衰退之間的聯繫一直處於直覺認識的層面上。直到上世紀90年代首批大型流行病學研究開始進行，情況才發生了改變。這些研究給出了最終的結論。曾對法國老年人群進行多年跟蹤研究的PAQUID流行病學研究組織者之一讓-弗朗索瓦·達爾蒂格總結道：「那些經常參與對智力有所刺激的活動或是開展全新智力活動的人，受認知能力衰退和阿爾茨海默病等神經退行性疾病的影響最小。」 但是，我們仍有不少重大的疑問尚待解決。這些問題都同延緩大腦認知衰退進程的生物機制的性質有關。要明白這一點，我們首先要摒棄一種先入為主的觀念，即「人類大腦在出生時大約有1000億個神經元細胞。自上世紀50年代以來，人們一直認為伴隨正常衰老出現的記憶功能障礙是由神經元大量死亡所引起的，」學習和記憶神經生物學實驗室（從屬於法國國家科研中心）的塞爾日·拉羅什（Serge Laroche）解釋說，「然而，最近10年來的研究表明，人類從20歲到90歲期間，神經元細胞死亡數量不超過10%～20%。對於更多取決於神經元連接，即突觸的數量，而非取決於大腦體積的人類大腦思維能力來說，這一數字完全可以忽略不計。實際上，只有阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病才會引起神經元細胞的大量死亡。」因此，有關「正常」衰老的最新研究所關注的焦點不再是神經元的死亡，而是神經元連接的紊亂。但是困難也隨之出現：由於有的神經元只有十幾個突觸，而有的神經元突觸數量卻高達10萬，因此無法對大腦中神經元連接的準確數量作出判斷。「隨著時間的推移，神經元連接會出現質量上的變化，」 塞爾日·拉羅什指出，「而且我們還知道，如果對大腦持續進行刺激，能促使新的神經元連接形成。因此，研究的重點就在於了解如何保持神經突觸的彈性。」 由安德烈·費舍領導的麻省理工學院研究組就是在這種情況下粉墨登場的。在近期內所取得的各項研究成果的基礎上，該研究組決定比先前的其他研究組走得更遠，首次針對大腦活動對於DNA的作用進行探索。研究組成員首先使一組轉基因小鼠發生病理性衰老。之後，小鼠反覆經歷在鐵網上受到電擊的痛苦環境。結果，在隨後的幾個小時內，只要把小鼠放置在鐵網之上，小鼠就會顯示出害怕的跡象（沮喪、虛脫等）。但是幾天之後，小鼠在鐵網之上卻顯得無動於衷，彷彿痛苦記憶已經蕩然無存。 實驗的第二階段由此開始。實驗小鼠中的一半被放置在普通籠子里飼養，而另一半則生活在設置了遊戲和藏有食物或水分的隱蔽一些的環境中，接受大腦活動刺激。四個星期之後，當研究人員再次把小鼠放置在鐵網上，但不對其進行電擊，可是他們卻發現，大部分接受大腦活動刺激的小鼠驚恐地縮在籠子一角，而其他的小鼠則閑庭信步似的探索著周圍環境。由此可見，第一組小鼠重新獲得了同鐵網有關的痛苦記憶。這說明記憶的喪失只是表面現象，記憶其實由於神經元連接問題而被「隱藏」起來。

「生物開關」

「這一現象同有些人的波動性記憶有相似之處，那些人最終找回了原本以為已經失去的記憶。」安德烈·費舍解釋說。但是更令人驚奇的事情還在後面。安德烈·費舍和他的同事認為，長期隱藏記憶的重新讀取是神經元之間新的連接建立的結果。安德烈·費舍指出：「兩組小鼠的大腦重量始終相同，應該可以表明神經元的數量並沒有出現變化。相反，在受到重點照顧的那一組小鼠的大腦中，顯示大腦活動水平和新突觸所佔比率的蛋白質——突觸素的數量明顯比另外一組的要高。」概括來說，這好比就是環境刺激觸碰了能夠使神經元連接重組的「生物開關」！這種「開關」到底是什麼呢？ 對於這一關鍵性的問題，麻省理工學院的研究人員給出了讓人驚愕的答案：「生物開關」就是DNA的三維結構。他們認為，由於DNA分子形式發生改變，某些負責神經突觸發生的基因被激活。這一假設雖然讓人愕然，但絕非空穴來風。麻省理工學院的年輕神經科學家所憑藉的理論基礎，正是生命科學當中最為日新月異的學科之一——漸成學說。漸成學說所關心的是基因功能可遺傳、可逆轉的變化。這些變化不會改變DNA組成成分——核酸的排列順序。這是因為人類DNA不能簡單地歸結為雙螺旋結構，而是一種更為複雜的三維結構。實際上，DNA雙螺旋結構在組蛋白這種大型蛋白質周圍，按照不同密度壓縮成團。這些團狀結構會妨礙部分基因同核糖核酸(RNA聚合酶)、核糖體等負責將遺傳信息轉化為細胞具體活動（形成蛋白質、激活其他基因……）的生物分子進行接觸。也就是說，基因如果位於DNA同組蛋白緊密纏結在一起的區域內，就會因為無法讀取而處於沉默狀態。另外，科學家越來越頻繁地提到一種能夠對DNA核酸所表現的「遺傳密碼」功能產生直接影響的「組蛋白密碼」。科學家認為，「組蛋白密碼」有時會通過遺傳由親代傳給子代，更為重要的是「組蛋白密碼」在整個生命過程中會發生變化。

以神經突觸發生為目標

笛卡兒的名言也許可以改成：「我思故我改變大腦基因的表現。」麻省理工學院的研究人員為了對這一理論的正確性進行進一步檢驗，而對實驗後小鼠的大腦切片進行了檢查。他們通過分子分析明確地發現，「組蛋白密碼」在同短期記憶有關的海馬腦回和參與長期記憶恢復的前額葉皮層內都發生了變化。「當然，我們不能排除一種可能性，那就是其他大腦區域的DNA三維結構也自發出現變化。」安德烈·費舍強調說。在實驗的最後階段，麻省理工學院的神經科學家每天都給小鼠注射能夠分離組蛋白和DNA的脫乙醯酶組蛋白抑製劑（HDACi），取得了與大腦活動刺激環境相同的效果。讓-弗朗索瓦·達爾蒂格興奮地說道：「這些實驗結果十分重要，因為這是首次通過化學方法模擬生物作用效果。這說明專門以神經突觸發生為目標的治療方法有成功的可能。」

兩項研究，殊途同歸

這些實驗結果與貝亞特麗斯·德格朗熱的研究成果有著異曲同工之妙。2007年7月，這位法國國家健康與醫學研究院的大腦衰老專家以45名年齡在20歲至83歲之間的身體健康者為對象，成功地對人類大腦衰老進行了成像研究。通過正子放射斷層X線攝影和功能性核磁共振成像，德格朗熱對實驗對象神經組織的活動和密度進行了比較。通過實驗，他找出了最能「保持青春」和受衰老影響最大的大腦區域。而值得注意的是，其中受衰老影響最少的兩大大腦區域正是安德烈·費舍在小鼠實驗中發現的神經突觸發生中心區域。雖然從小鼠到人類之間的探索之路仍然無比漫長而充滿艱辛，但是科學家的努力已經毫無疑問地為我們指明了防止大腦衰老的方向。

加強鍛煉能夠防止肌肉老化

「堅持體育鍛煉有益健康。」各個國際衛生機構疾病預防活動所提出的宣傳口號當中，總能看到這樣一條忠告，而那些冥頑不化的懶惰者們會不時對自己的身體感到些許負疚。體育鍛煉能夠防止多種衰老病變的出現，這已經成為普遍共識。但我們又是憑什麼如此肯定呢？這一問題正是美國科學院於2007年初發布的體育活動建議報告的主要內容。

體育活動能夠防止某些癌症的發生

美國科學院定期發布以通常所說的「循證醫學（Evidence-Based Medicine）」為基礎而得出的意見。「自上世紀90年代中葉以來，美國科學院不僅以傳統醫學的主要組成部分——理論和實踐知識為依據，而且也以科學『證據』為依據，」法國克萊蒙費朗醫科教學及醫療中心運動醫學部主任、生理學家、內分泌學家馬蒂娜·杜克羅（Martine Duclos）解釋道，「這裡所說的科學『證據』，是指通過系統性臨床研究取得的知識。因此，美國科學院的資料從某種意義上可以說就是一種參考，一部全球醫學界的《聖經》。」在數月時間之內，大量專家對有關體育活動的資料進行了檢查，將其建議分為A、B、C三等。A等表示有關體育活動對於健康影響的證據完全確鑿。「體育鍛煉降低乳腺癌和結腸癌發病率，以及防止骨質疏鬆、睡眠質量下降、心血管疾病發生和由於衰老而出現的肌肉鬆弛，都屬於A等。」馬蒂娜·杜克羅解釋說。體育鍛煉對於前列腺癌和子宮內膜癌的防治作用被定為「B」等，仍需要通過進一步研究加以證實。 就目前而言，有關體育活動對於肌肉作用的數據最為豐富。2007年5月，一組美國科研人員甚至證實：「如果經常進行體育鍛煉，能夠逆轉肌肉老化進程。」該研究組通過以老年人為對象的實驗證明，為期6個月的肌肉訓練能夠防止衰老現象中最為特殊的細胞變化進程之一的出現，那就是線粒體緩慢的衰退進程。該研究領導人之一、著名細胞新陳代謝專家馬克·塔納奧波爾斯基（Mark Tanaopolsky）通過觀察發現，在參加訓練項目的老年人體內，同新陳代謝有關的主要基因重新發揮作用。研究人員利用分子方法（生物晶元）對基因表現的恢復程度進行測量，通過分子方法，研究人員能夠具體了解細胞在多大程度上對一種或多種基因的功能加以利用。「這種逆轉現象在大腦中同樣也可能發生，但是這一點仍有待證實。」馬蒂娜·杜克羅解釋說。

對於神經元細胞的作用？

這一問題其實也正是美國科學院內部爭論最為激烈的議題之一。美國科學院把體育活動對於大腦的有益影響列為C等，也就是說因有效性缺乏明顯證據而存疑。然而，2007年3月份，美國鹽湖城研究院的神經學家弗雷德·凱奇（Fred Gage）和哥倫比亞大學的神經學家斯科特·斯莫（Scott Small）首次獲得了顯示為期數周的體育活動同海馬腦回局部區域新神經元細胞發生有關的腦成像圖片！「這些通過核磁共振獲得的圖片顯示局部區域內血液流量增加，也就是說實驗對象海馬腦回活動的增加，」斯科特·斯莫解釋道，「這仍然只是一個間接性的證據，卻也是一個能夠表明體育活動、甚至是重複性的體育活動可能促進神經發生的全新證據。另外，記憶能力測試也表明，實驗對象記憶能力明顯優於實驗之前。」但是，體育活動對於認知能力衰退的速度到底有何影響呢？「現在要給出具體答案還為時尚早，」斯科特·斯莫承認說，「必須要對病人進行多年跟蹤研究才能得出最後結論。」 肌肉、骨骼、心臟、大腦……通過延緩所有這些器官的衰老，體育活動的確能幫助我們在更多的時間內保持健康的身體狀態。但是，我們因此就能認定體育活動也能從整體上延長人類的壽命嗎？從邏輯上講，應該是這樣。而且美國弗拉明翰心臟研究計劃（該大型研究項目始於1948年，研究對象為2498名男性和2870名女性，其年齡介於30歲至74歲之間）在上世紀90年代獲得的結果表明，每周通過體育活動消耗超過2000卡路里熱量的人，平均壽命比不進行體育活動的人高出兩年。但是這一觀點仍存在很大爭議。不過可以肯定的是，經常進行體育鍛煉能夠改善我們的生活質量，讓我們健康地迎接晚年。

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