腫瘤的過診斷和過治療

　　我一直說科普不能代替臨床診療，甚至科普可能是把雙刃劍，同樣如前文所述，即使是在診療領域內，醫患雙方的探索求真與過度診治也是個複雜的課題，比如甲狀腺癌，現階段影像定位聯合細胞病理、再聯合分子靶標多層次早期診斷體系尚不完善，B超篩查甲狀腺結節的影像學表現多樣化，即使有典型的超聲特徵比如低回聲、微小鈣化、邊緣不規則、縱徑>橫徑、血供豐富、可疑淋巴結也未必說明一定惡性，再即使確診惡性，相當多的也是惰性發展，切與不切仍存爭議，甚至是否做甲狀腺結節穿刺也受醫療水準、指南理解差異、醫患雙方心理博弈等因素左右【美國甲狀腺學會ATA於2015年初發布關於甲狀腺細針穿刺FNA的新版指南：1)超聲檢查對於原發灶直徑<1 cm，不合併高風險超聲特徵和頸部轉移淋巴結時，推薦隨訪至>1 cm後再行FNA檢查；2)如果超聲檢查考慮頸部轉移淋巴結來源於甲狀腺癌，推薦對頸部可疑淋巴結行FNA檢查及洗脫液Tg檢測。3)甲狀腺濾泡癌直徑<2 cm時很少發生遠處轉移，提示高回聲結節直徑至少>2 cm才考慮行FNA檢查】。

　　國內就診情況複雜，即使無癥狀的體檢患者在發現甲狀腺微小結節後也會極度擔憂，恐癌等情緒暴漲，迫切要求明確診斷而進行FNA檢查甚至不分良惡都要求手術治療。本篇本想進一步寫一些這方面的體會，又擔心才疏學淺，誤導觀眾，今天發現有人去年寫過類似文章，屬國家自然科學基金資助項目，原作者為西安市長安醫院腫瘤科鄭平菊、第四軍醫大學病理學與病理生理學教研室師建國等人，借花獻佛，供諸位閱讀、思考。

　　「腫瘤的過診斷和過治療」：

　　腫瘤是高致死性疾病。長期以來，醫學界對減少腫瘤死亡的基本方針是「早期診斷、早期治療」的雙早八字方針。隨著影像和檢驗技術的進步和人們防癌意識的增強，早期腫瘤的診斷比例有了很大提高。但是腫瘤的死亡率並沒有下降。這裡很顯而易見的一個問題是，這些早期診斷的、患者並無癥狀的腫瘤，如不治療，不通過篩查，是否一定會發展到臨床腫瘤，成為致死性的腫瘤呢？我們以文獻比較全的乳腺癌、肺癌、前列腺癌和甲狀腺癌等為例做分析。

　　1 腫瘤的過診斷

　　1. 1 乳腺癌

　　在西方國家乳腺癌的發病率很高，20多年前就開始開展定期的體檢篩查。結果早期乳腺癌的診斷比例的確有了明顯的增高。以SEER的資料為例，1975年前乳腺原位癌的發病率是6/10萬，而2004的發病率是32/10萬。乳腺浸潤癌的比例也有所上升。但乳腺癌的死亡率卻變化不大。這不能不讓人懷疑，這些篩查出來的早期腫瘤中，有多少是真正的「癌」，有多少是「過診癌」。人群的隊列研究證明了相當部分「過診癌」的存在。比如，在兩個乳腺癌發病率相同的人群，通過長期的隊列研究發現，做篩查的人群中這段時間共有741例診斷為乳腺癌，其中264例是患者就診診斷，而477例是經篩查診斷。而同期未經篩查的人群中發病人數為626例。這樣就很容易算出，篩查出的乳腺癌中約115例是多出來的，約佔篩查診斷病例的1/4。理論上說，這115例就是過診斷的癌，對這些病例的任何治療都是過治療。應該說明的是，這裡的過診斷，並不是錯誤的診斷，都是病理學證明的。這些篩查診斷的病例，儘管有1/4的過診斷的存在，在治與否的取捨上，又如何決定呢？特別是要做乳房切除的話，如果患者和醫生都知道有1/4的切除是不必要的，那麼患者這個知情同意的決定定然是很艱難的取捨。那麼，從病理生物學上如何解釋這些過診斷的病例呢？首先，是原位癌的定性問題。自從80年前Broders首先描述原位癌以來，人們一直把原位癌做為早期的癌，認為浸潤癌是原位癌細胞基因突變的進一步積累發展而來。但後來的長期隨訪研究卻發現，原位癌病變器官以後發生浸潤癌的僅為一小部分，且要經過相當長的時間。後發的浸潤癌與原有的原位癌病變是否有關係，並不知道。另外，美國的研究還發現，原位癌的發病年齡要比浸潤癌低的多。在絕經後，乳腺原位癌的發病率逐年下降，但浸潤癌的發病率在逐漸上升，直到61歲達到高峰。還有很多分子病理學的資料，都說明原位癌並非浸潤癌的前期病變。從另一方面講，原位癌沒有血管也沒有淋巴管，不具備轉移的基本條件。所以，無論從組織結構的特徵上，還是從腫瘤的發生過程上，原位癌都不是真正的癌，也不應該說是癌前病變，而是非惡性病變(non - malignant lesion)。原位癌和浸潤癌兩者的關係，並非如花與果，而是如小白鼠和大白鼠。我們知道，大白鼠並非長大的小白鼠。浸潤癌與原位癌是兩種獨立的不同性質的獨立病變，沒有前後的時程關係。Wang RA等人提出的腫瘤發生的幹細胞錯位學說(stemcell misplacement theory，SCMT)對乳腺癌和乳腺非惡性病變的發生均有比較圓滿的解釋。除了原位癌以外，還有一些生長緩慢預後較好的浸潤癌，也是容易過診斷的病例。這些腫瘤從生物學性質上說，因生長緩慢而有「懶癌」(indolent cancer)的稱謂。這些癌的自然病程可能達到10年或20年以上，如不篩查，很多患者在自然死亡前不會因其引起的不適而就診。

　　1. 2 肺癌

　　肺癌是高惡性的腫瘤，在腫瘤引起的死亡中排第一位。所以，肺癌的早期診斷從理論上說，極其重要。從腫瘤統計學上看，肺癌的發病率逐年上升，但肺癌的死亡率卻變化不大，病死率(病死與患病的比例)由早期的95%以上下降到現在的85%左右。可問題是，現在診斷出的肺癌病例多少是以前診斷不出的「早期」癌呢？還是上述乳腺癌同樣方式的隊列研究發現，經篩查診斷的肺癌中，有50%是過診斷。另外即便不是篩查，因其它原因做檢查，現在的影像技術如螺旋CT也能查出很多以前不能發現小腫瘤。但這些腫瘤如果不做螺旋CT，可能永遠也發現不了。把這些數據綜合起來，我們可能會發現，現在肺癌病死率從95%下降到85%，這10%的降低可能並不是醫學的進步所致。那些能長期生存的患者是原本不會發展到臨床階段的早期診斷的結果。換句話說，如果不是影像技術的進步和篩查，這部分人永遠不會被貼上「肺癌患者」的標籤。這並不是說，現代醫學的進步沒有帶來任何好處，只是這些好處有多大，並不好評價。

　　1. 3 前列腺癌

　　前列腺癌是老年男性發病率很高的癌。在中國，前列腺的發病率屬世界最低，但上升的速度也很快。這有兩方面的原因。一方面是人口的老化，壽命的延長；另一方面是飲食結構的改變，肉食比例的增加。在國外的屍檢資料看，隱性前列腺癌的比例很高。PSA定量和超聲檢查都是非常靈敏的檢測技術。用這些手段進行定期的篩查，定然會查出不少前列腺癌。同樣，這些癌在病理學的診斷上並沒有問題。但是，因其生長緩慢，這些高齡老人多數在自然死亡前如不篩查並不會因此而就診。所以，前列腺癌的篩查導致的過診斷，就不是20% - 50% 的問題，而可能是70% - 90%以上。所以，目前多數學者不主張進行前列腺癌篩查。

　　1. 4 甲狀腺癌

　　甲狀腺癌發病率的上升是所有腫瘤中最快的，很大程度上拜賜於超聲技術的發展。在國外的統計中，超聲篩查診斷的直徑小於1. 0cm的微小乳頭狀癌達40%以上。可這些微小癌的切除並不降低甲狀腺癌的死亡率和其餘類型癌的發病率。說明這些微小癌總體上是不發展的。有人估計，如不做篩查，這些腫瘤的自然臨床就診率在1%以下。也就是說，過診斷率在99%以上。但既然診斷了「癌」，又有誰會選擇不治療呢？

　　從上述分析來看，過分強調早診早治必然導致相當部分的過診斷和過治療。從腫瘤流行病學的分析看，除了宮頸癌的定期篩查、預防使宮頸癌的發病率下降50%以外，其餘腫瘤都沒有看到篩查帶來的好處。當然，篩查能夠使部分患者免於死亡，但是代價巨大。據推算，通過篩查每挽救1個乳腺癌患者的生命，就會有2 - 10個過診斷，部分可能是以切除乳房為代價；5 -15人過早知道其患癌，這些早診斷對其預後並無影響，但讓這些患者減少了數年無病的時光；200 -500人會得到虛假預警，其中50 - 200人要經過有損傷的組織活檢。除了這些身體的傷害，還有難以估量的醫療資源的損耗。兒童神經母細胞瘤的篩查是檢測尿中的香草扁桃酸，耗費很低，但這一腫瘤大部分可自愈，篩查過診斷率在75%以上。所以，日本經過幾年的實行以後，發現弊大於利，遂終止了篩查。胃癌的早期診斷是另一個問題。日本的胃癌發病率都很高，全民醫療保健，定期進行胃鏡檢查。胃黏膜的類似原位癌的病變，按WHO的標準，不診斷為癌。但按日本的標準，則診斷為癌。原因是，日本的內窺鏡技術精良，這些早期診斷的「癌」，經內鏡下做黏膜部分切除即可，損傷很小。但在其他國度，診斷為胃癌一般則至少是半胃甚至是全胃切除，代價太大。但這裡給出的一個佐證是，胃的原位癌也不是癌。

　　2 腫瘤的過治療

　　腫瘤的過治療有兩個方面的含義。一是上述講到的對過診斷的病例，任何針對腫瘤的治療都是沒有必要的過治療。另一方面，是由於對腫瘤的恐懼從而在腫瘤的治療策略上「寧過之勿不足」的殺雞用宰牛刀式的治療。可以說，近代醫學從認識腫瘤起，治療的方式就是從過治療開始，而後逐漸科學地優化。如乳腺癌的治療，以往的根治手術和擴大根治術，手術損傷極大，還兼將雙側卵巢和雙側腎上腺切除。當然，這也與當時沒有有效抗雌激素藥物有關。反過來看，現在的保乳手術在以前那個時代也是難以想像的。同樣，我們看骨腫瘤的治療，截肢手術已經很少。從今天的觀點看，以往的截肢的代價在挽救患者的生命上並沒有大的幫助。宮頸病變的過治療也是廣泛存在的問題。雖然在報道的病例中，宮頸原位癌即便全子宮切除也有轉移的報道，但大宗病例的研究顯示，錐切治療和全子宮切除的預後並無區別。但對「癌」和「瘤」字的恐懼，使醫生很傾向於勸患者做子宮全切。本來，對於CIN 3原位癌，錐切治療已經足夠，但現實中，CIN 2的病變做子宮全切除的也很常見。這或許是WHO 對宮頸病變再次易名的苦衷。從「癌變」到「瘤變」，再改為「病變」，既是對這一病變的生物學的認識的進步，也有為減少過治療，保護婦女子宮的考慮。同樣，這也告訴我們，原位癌真的不是癌。美國NCI的一個工作組，最近建議對原位癌的病變進行全面的重新命名，或許就是其意義所在。

　　3 小結

　　隨著醫療條件的改善和醫學檢測技術的發展，腫瘤的早期診斷已經由以往的「期待」變成現實。但任何事物都有兩面性。早期診斷給患者帶來更高的治癒機會的同時，也讓很多本來不會發展到臨床癌階段的受檢者被貼上了「早期癌症患者」的標籤，從而經受不必要的治療，還有心理的創傷，以及事業、家庭等的多方面的影響。但應該指出的是，這些過診斷在目前的診斷標準看，並不是錯誤的診斷。留給我們思考的問題是，哪些腫瘤的篩查應該繼續，哪些應該停止。