指南（共識）解讀 | 2015 年歐洲腫瘤內科學會《原發性乳腺癌診斷、治療及隨訪指南》解讀

2015 年歐洲腫瘤內科學會《原發性乳腺癌診斷、治療及隨訪指南》解讀

鄭新宇，王秋麗

中國實用外科雜誌 2016 Vol.36(7) : 763-770

在我國，乳腺癌已成為女性中最常見的惡性腫瘤且發病率增長迅速。原發性乳腺癌的治療包括手術放療等局部治療，以及化療、內分泌治療，生物治療等輔助綜合治療。臨床指南是基於科學證據，同時對特定臨床狀況下的病人提出最佳治療建議歐洲腫瘤內科學會（ESMO）《原發性乳腺癌診斷、治療及隨訪指南》是惟一針對原髮乳腺癌的臨床指南。原髮乳腺癌的分子檢測與分子靶向治療是該指南2015 年更新的核心內容。

指南；原發性乳腺癌；手術；化療；內分泌治療

中圖分類號：R6 文獻標誌碼：A

作者單位：中國醫科大學附屬第一醫院乳腺外科

通信作者：鄭新宇

E-mail：xyzheng@mail.cmu.edu.cn

臨床指南是基於科學證據，對特定臨床狀況下的病人提出最佳治療建議［1］。歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology, ESMO），作為歐洲醫學腫瘤學界的領導學會，為協助腫瘤專業醫生制定最佳腫瘤治療策略，同時為病人迅速建立最新且理想的治療理念，2007 年開始制定了一系列臨床診治指南和共識。2015 年9 月ESMO 發布了最新的《原發性乳腺癌診斷、治療及隨訪指南》［2］，本文僅就其診斷治療部分進行概要介紹和解讀。

1 乳腺癌的診斷

1.1 一般檢查

新的ESMO 指南指出，乳腺癌的診斷依賴臨床與影像學檢查，最終由病理學檢查證實。臨床檢查包括雙側乳房和局部淋巴結的觸診及是否存在遠處轉移的評估（骨骼、肝、肺）。對於臨床評估腋窩淋巴結陽性，腫瘤直徑≥5 cm，具有侵襲性生物學行為和臨床特徵，出現癥狀或實驗室數據顯示可能存在轉移者，行胸部CT 掃描、腹部超聲或CT 掃描、骨掃描［Ⅲ，B］（ESMO 證據水平及推薦等級見表1）。如果出現相應癥狀，則需要加行神經系統相關檢查。影像學檢查包括雙側乳腺和區域淋巴結X 線檢查和乳腺超聲檢查。

磁共振（MRI）不作為常規推薦檢查項目。MRI 檢查指征包括：（1）與BRCA 基因突變相關的家族性乳腺癌；（2）假體植入、小葉癌、可疑多灶/多中心病灶（特別是在乳腺小葉癌）；（3）常規乳腺臨床檢查及影像學檢查結果呈現巨大差異［Ⅲ, B］；（4）評估新輔助全身治療的臨床反應；（5）常規影像學檢查無陽性發現（如陽性腋窩淋巴結的隱匿性乳腺癌）［Ⅲ, A］。而其他影像學新技術如3D 乳腺X 線等不推薦常規使用。

關於正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）指南認為在常規檢查方法不確定時，可以採用［Ⅴ，A］。對於高危高分期病人，欲行新輔助化療者，以及具有高轉移風險的局部晚期和（或）炎性乳腺癌病人，PET-CT 掃描可以取代常規的影像學檢查［Ⅴ，B］。目前證據並不支持PET-CT 在局部/區域腫瘤分期時使用。

其他一般性項目包括：（1）完整的病史、家族史，乳腺癌或卵巢癌以及其他腫瘤病史；體檢，全血細胞計數，肝、腎功能檢查，鹼性磷酸酶和鈣含量，建議在手術和全身（新）輔助治療前進行［V，B］。（2）評估病人的絕經狀態，如果有疑問，需測定血清雌二醇和促卵泡激素水平。（3）病人計劃（新）輔助治療，特別是蒽環類和（或）曲妥珠單抗，心臟功能與心臟超聲檢查或心臟放射性核素掃描必不可少［Ⅰ，A］。

前期病情評估包括原發腫瘤的病理學檢查以及可疑腋窩淋巴結的細胞學或組織學檢查。指南認為：在任何類型的治療啟動之前均應實施空芯針穿刺活檢（可在超聲或立體定位引導下進行），以獲得病理學診斷，如無條件，至少應獲得細針穿刺細胞學活檢結果。新輔助治療前空芯針穿刺活檢顯然是必須的［Ⅲ，A］。腫瘤活檢部位應放置標記物，以保證手術切除位置的準確性［Ⅴ，A］。對於可疑淋巴結應進行超聲引導下的細針穿刺細胞學檢查或空芯針穿刺活檢［Ⅲ，A］。對於臨床和影像學評估腋窩淋巴結陰性的病人，行前哨淋巴結活檢（SLNB）的最佳時間（例如新輔助治療前或之後）仍存在爭議［Ⅱ，C］。最近發表的SENTINA 及ACOSOG Z1071 臨床試驗發現，新輔助治療後實施SLNB，檢出率低且假陰性率更高［3-4］。然而，如果新輔助治療前超聲和（或）PET-CT 掃描顯示淋巴結是陰性的，進行全身治療後，應考慮行SLNB［Ⅴ，B］。

1.2 病理學檢查

最終病理學診斷應依據世界衛生組織（WHO）分類及TNM 分期系統。病理學報告應包括組織學類型、分級、免疫組織化學（IHC）雌激素受體（ER）狀態（採用標準評估方法，例如Allred 或H-score）；對於浸潤性癌，還應包括孕激素受體（PgR）的IHC 評估和人表皮生長因子受體2（HER-2）的基因表達情況評估。HER-2 基因擴增狀態評估可以直接採用原位雜交來確定，或僅對於IHC 可疑（++）者實施檢測［Ⅱ，B］。最近美國臨床腫瘤學會和美國病理學家協會（American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists，ASCO-CAP）協作組做出更新，IHC 檢測HER-2 陽性的定義有如下變化：IHC 完全膜染色的細胞超過10%，取代之前的30%，定義為（+++）；原位雜交陽性定義為HER-2 基因拷貝數≥6 或HER-2/17 號染色體比例≥2，取代之前的2.2。對HER-2 陽性可疑病例，如果經過兩次測定仍定義為可疑陽性，可考慮使用曲妥珠單抗，並應提交多學科綜合治療協作組（multidisciplinary team, MDT）討論［Ⅴ，B］［5］。

增殖性腫瘤標記物Ki-67，測定方法標準化之後，可提供更多指導治療的有用信息［Ⅴ，A］。穿刺活檢顯示陰性的ER、PgR 和HER-2，建議重複檢測腫瘤標本［Ⅲ，A］。應根據常規組織學和IHC 結果進行分子亞型的分型來判斷預後，並指導制定治療策略［Ⅲ，A］［6］。

腫瘤標本應根據TNM 分期系統進行病理學評估。內容應包括數量、位置和切除腫瘤的最大徑、清掃淋巴結總數及陽性淋巴結個數、淋巴結轉移的程度［遊離腫瘤細胞、微轉移（0.2～2.0 mm）、宏轉移］。報告還應包括：腫瘤的組織學類型和標準的腫瘤分級，切緣評估(包括切緣的位置和切緣距離腫瘤的最小距離)、脈管浸潤以及生物學標記物的分析［Ⅲ，A］。

2 乳腺癌的治療

ESMO 指南指出，治療應在經治一定數量乳腺癌的專業機構或部門的「乳腺單位（breast units）」（數量要求至少完成早期乳腺癌治療150 例/年）實施。治療單位應有MDT團隊，包括：至少1 名外科醫師、醫療腫瘤學醫師、放射腫瘤學醫師、放射科醫師和病理科醫師，均專門從事乳腺癌專業［Ⅳ，A］。1 名乳腺科護士，或培訓1 名類似的專門的保健醫師，作為病人的領航員，也十分必要［Ⅲ，B］。根據當地實際情況，團隊成員可能還包括整形或重建外科醫師、心理學家、物理治療師和遺傳學家。筆者認為，ESMO 指南對於乳腺癌治療資質的界定，對於保證乳腺癌的規範治療具有重要意義，其他指南未有提及。

治療策略的選擇必須通過廣泛討論並參考病人的意願。討論應基於腫瘤負荷和（或）位置（原發腫瘤的大小和位置、病灶數目、淋巴結受累程度和範圍），腫瘤生物學信息（病理學，包括生物標記物和基因的表達），以及病人的年齡和一般健康狀況。年齡不應是惟一的治療決策的決定因素，因為在臨床試驗中，年齡的閾值取捨通常是任意選擇。指南強烈建議年輕病人不應該因為「年輕」而接受過度治療，而高齡病人也不應該僅因為「年老」而治療不足。同時，治療策略應考慮家族性乳腺癌的可能性，應進行遺傳諮詢和對病人進行必要的基因檢測［Ⅳ，D］。另外，年輕及絕經前病人的生育問題，在開始治療前，應提供生育技術諮詢及指導。

2.1 局部和（或）區域治療

2.1.1 外科治療

2.1.1.1 保乳手術（breast-conservation surgery，BCS）

原發性乳腺癌手術治療的重要變化是始於30 年前的BCS。目前，在西歐60%～80%新診斷的乳腺癌實施保乳治療［局部擴大切除加放射治療（radiation therapy，RT）］。BCS 更強調是否能保證可接受的美容效果。對於較豐滿的乳房、嚴重的腫瘤/乳房比例失調，亦或中央區或乳頭、乳暈下腫瘤的乳房，應利用組織位移技術，來彌補局部腫瘤切除對美容的影響。BCS 應該保證局部低複發率的標準是＜0.5%/年（目標是＜0.25%/年）以及長期隨訪複發率≤10%［7］。

切緣的組織學評估：染墨區無腫瘤成分是必需的；切緣狀態應根據美國病理學家協會（CAP）的指南要求：如果切緣是陽性的，即染墨區存在浸潤性癌或導管原位癌（DCIS）成分，應描述其解剖方位。陰性切緣（即染墨區無浸潤性癌或DCIS 成分），應描述浸潤性癌或DCIS 到切緣的距離［8］。DCIS 要求切緣距離＞2 mm［9］。瘤床置入標記夾有助於RT 的準確性，關於這一點，美國國家綜合癌症網路(NCCN)指南中並未提及。

2.1.1.2 乳房切除術

實施乳房切除術的適應證包括：（1）腫瘤較大（相對於乳房大小）；（2）腫瘤多灶或多中心；（3）多次切除無法達到切緣陰性；（4）既往胸壁、乳房曾行RT 或存在其他RT禁忌證；（5）病人的選擇。

需要行乳房切除術的病人應考慮行乳房重建。即刻重建更容易被接受。無論是即刻或延遲，均應綜合考慮解剖結構，治療手段和病人的意願進行個體化決策。自體組織重建，一般對術後RT 耐受好。植入物重建，術後RT 可能會導致不良美學效果［10］。NCCN 指南則認為當乳腺手術後需行術後RT 且計划行自體組織移植重建時，通常建議自體移植前行RT，因為有報告顯示移植後RT 可導致重建失敗，影響美學效果。如果需要術後RT，可定位放置臨時植入物。硅凝膠假體目前認為是可以安全使用的醫療整形填充物［Ⅲ，A］。自體組織皮瓣可以彌補小範圍的組織缺損；可以採取背闊肌、腹直肌、小腹遊離腹壁下動脈穿支皮瓣、臀上動脈的穿支皮瓣或自由股薄肌皮瓣。沒有證據表明重建會影響局部複發的診斷與治療。

2.1.1.3 腋窩分期（axillary staging）

區域淋巴結狀態仍然是原發性乳腺癌病人長期預後的最強預測因子之一。腋窩淋巴結清掃與高達25%的手術後淋巴水腫密切相關（未手術腋窩RT 者高達15%，SLNB 者則<>）［11］。腋窩淋巴結清掃加腋窩RT，淋巴水腫的概率則顯著增加（40%）。SLNB 可以減少限制性肩關節強直和手臂腫脹的概率，並能縮短住院時間［Ⅰ，A］。因此，除非穿刺活檢證實淋巴結受累，對於臨床淋巴結陰性乳腺癌，SLNB 代替腋窩淋巴結清掃，是目前公認的早期腋窩分期標準策略［Ⅱ，A］。聯合使用放射性膠體/藍色染料（吲哚菁綠熒光技術）加上適當的培訓，可以顯著提高前哨淋巴結（SLN）檢出率（97%以上）。

目前尚無SLNB 病理學評估的共識。隱匿性微轉移對於外科治療和病人的預後影響可以忽略不計［12］。因此，ESMO 指南和ASCO 指南、NCCN 指南一樣，不推薦常規免疫組織化學或聚合酶鏈反應用於SLN的評估。

SLN 存在宏轉移需要進行腋窩淋巴結清掃。2011 年一項研究結果顯示，對於臨床T1、T2 期浸潤性乳腺癌合併1～2 個SLN 轉移，實施BCS 加輔助RT 的病人，總生存期（OS）、無病生存期（DFS）不短於腋窩淋巴結清掃［12］。AMAROS 試驗結果證實，cN0 如果存在SLN 轉移，另一種選擇是腋窩照射［13］。基於IBCSG 23-01 臨床試驗的結果，當SLN 有微轉移（0.2～2.0 mm），並不影響預後［14］。因此，指南認為在腋窩照射和輔助性全身治療情況下，可以不做進一步的腋窩手術［Ⅱ，B］。

2.1.2 RT

2.1.2.1 BCS 後全乳RT

BCS 後強烈推薦RT［Ⅰ，A］。單純全乳RT（whole breast radiation therapy，WBRT）可以降低15%的10 年首次複發風險及4%的15 年腫瘤相關病死率［15］。調強RT 可以進一步降低50%的相對危險度。尤其是對於存在局部控制不利危險因素的病人，如年齡＜50歲、3 級腫瘤、存在廣泛的導管DCIS、血管浸潤或非根治性腫瘤切除術（局部殘留，否則需要二次手術）的病人［Ⅰ，A］。

2.1.2.2 部分乳腺加速RT

部分乳腺加速照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）可以大大縮短總治療時間。實施APBI 的理念是基於大多數局部治療失敗都發生在腫瘤原發部位附近，而乳腺其他部位的複發是一個新的原發腫瘤。然而，ELIOT 和TARGIT 隨機試驗顯示，APBI 組同側乳房複發率顯著高於WBRT 組［16］。儘管如此，指南認為APBI 仍可以用於局部複發風險較低的病人，例如≥50歲的病人中：如果是單中心、單病灶、淋巴結陰性、非乳腺小葉癌、腫瘤直徑≤3 cm 並無廣泛導管內癌成分及血管浸潤的存在、切緣陰性，尤其是將接受輔助內分泌治療（endocrine therapy，ET）者［Ⅲ, C］，可以採用APBI［17］。

2.1.2.3 乳房切除術後的RT

淋巴結陽性病人中，術後RT可以降低10%的10 年內任何複發風險（包括局部和遠處的複發和轉移）及降低8%的20 年乳腺癌相關病死率［18］。術後RT 的獲益是獨立於轉移淋巴結數量和是否實施全身輔助治療的獨立因素。因此，術後RT 始終推薦用於高危病人，包括切緣陽性、≥4 枚腋窩淋巴結轉移［Ⅰ，A］和任何淋巴結狀態的T3、T4 期腫瘤［Ⅱ，B］。另外，ESMO 指南認為對於1～3枚腋窩淋巴結轉移病人也應該考慮術後RT［Ⅰ，A］［18］。

2.1.2.4 關於照射劑量與分次照射

局部和（或）區域輔助照射劑量傳統是45～50 Gy ，分25～28 次實施，每次1.8～2.0 Gy；典型調強RT 放射劑量為10～16 Gy，每次2 Gy。減少照射次數（如15～16 次，每次2.50～2.67 Gy）可得到類似的療效，但具有明顯的副反應［Ⅰ，A］。

2.2 全身輔助治療

全身輔助治療的策略應基於預測特定腫瘤類型的敏感性、治療可能帶來的獲益以及個體的複發風險。而最終決定應綜合考慮後遺症、病人的年齡、一般健康狀況、合併症和病人的意願。

ESMO 指南認同按照2013 年和2015 年St Gallen 指南推薦，依據分子分型進行全身輔助治療。（1）Luminal A 型腫瘤，除非高腫瘤負荷（如≥4 枚陽性淋巴結；T3 或以上；病理分級3 級），無需化療［Ⅰ，A］。（2）Luminal B 型HER-2 陰性乳腺癌是化療不確定性最大的病人群［Ⅰ，C］。這一亞型化療的適應證取決於個體的複發風險，同時考慮腫瘤的程度和特點，如病理學分級、增殖水平、脈管浸潤。推斷其ET的反應性並參考病人的意願。較低的ET 反應相關的特點包括：低類固醇受體表達、PgR 表達缺失、腫瘤的高分級和增殖標記物高表達。（3）Luminal B HER-2 陽性乳腺癌應行輔助化療、ET 及赫賽汀治療［Ⅰ，A］。尚無隨機臨床試驗支持此類腫瘤不化療。然而，對於腫瘤較小、淋巴結陰性病人，單葯紫杉醇結合曲妥珠單抗獲得了很好的效果［19］。此外，在化療禁忌或病人拒絕化療的情況下，可考慮接受ET和曲妥珠單抗的雙重靶向治療［Ⅴ，A］。（4）三陰性乳腺癌輔助化療最為獲益；但低風險的特殊組織學亞型，如幼稚分泌型、大汗腺或腺樣囊性癌可能例外［Ⅰ，A］。（5）HER-2表達（非Luminal 型）型乳腺癌應採用化療聯合曲妥珠單抗治療，除非風險極低的情況，如T1aN0［Ⅰ，A］。

對於≤3 枚腋窩陽性淋巴結的Luminal A 樣乳腺癌是否需要化療，是ESMO 指南的灰色地帶；2015 年版《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範》認為腋窩淋巴結陽性即為化療適應證，但強調此單個指標並非化療的強制適應證，輔助化療方案的制定應綜合考慮上述腫瘤的臨床病理學特徵、病人生理條件和基礎疾病、病人的意願，以及化療可能獲益與由之帶來的不良反應等。然而在實際工作中，對於淋巴結陽性的乳腺癌，極少人肯承擔放棄化療的風險。

ESMO 指南明確指出：ER、PgR 和HER-2 是惟一有效的預測因子。對於Luminal 型，或輔助化療的適應證不確定的情況下，可參考內在基因表型檢測。一些決策工具，如Adjuvant! Online，www.adjuvantonline.com、PREDICT 和諾丁漢預後指數（Nottingham prognostic index，NPI）可以幫助預測複發風險和從特殊治療中獲益人群［20］。尿激酶型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑製劑1(uPA-PAI1)腫瘤標記物有Ⅰ級證據證明作為預後因子可用於早期乳腺癌的治療決策［Ⅰ，A］［21］。基因表達分析，如MammaPrin（t Agendia公司，阿姆斯特丹，荷蘭）、Oncotype DX 複發評分體系（Genomic Health，Redwood City，CA）、Prosigna（Nanostring technologies, Seattle，WA）和Endopredict（Myriad Genetics），如果有條件檢測，可以確定個體的複發風險以及預測潛在的化療獲益［Ⅳ，A］［6］。然而，2015 年版《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範》並未提及此類基因檢測可用於指導治療。

2.2.1 化療

絕大多數三陰性、HER-2 陽性乳腺癌以及高危型Luminal B 型HER-2 陰性的病人應實施化療［Ⅰ，A］。ER 陰性腫瘤從化療中絕對獲益更明顯［22］。在ER 陽性的病人中，部分是通過誘導卵巢功能衰竭來發揮作用［23］。最常用的治療方案含有蒽環類和（或）紫杉類，CMF 仍可以使用。4個周期的阿黴素和環磷醯胺（AC）等同於6個周期的CMF。6個周期以蒽環類藥物為基礎的三葯聯合化療方案的附加價值(added value)存在爭議［Ⅰ，C］［24］。拓撲異構酶Ⅱα數據作為蒽環類化療預測因子尚未被前瞻性研究證實，不推薦用於臨床實踐［Ⅰ，C］。

無論年齡、淋巴結狀態、腫瘤大小及分級、ER、PgR 體的表達或他莫昔芬的使用，紫杉類的加入均顯著提高了化療的療效，但增加了非心臟毒性的副反應［Ⅰ，A］。蒽環紫杉類藥物序貫使用優於同時使用［Ⅰ，B］［25］。一些數據表明，紫杉-蒽環類序貫可能比傳統順序使用蒽環-紫杉更有效［26］。總的來說，基於蒽環類及紫杉類藥物的化療方案降低了1/3 的乳腺癌病死率［24］。4個周期的多西紫杉醇和環磷醯胺（TC），可以選擇性替代蒽環類藥物為基礎的4個周期化療［Ⅰ，A］。鉑類的使用沒有輔助治療的前瞻性隨機數據支持，因此，不推薦為常規使用。

化療時長通常為12～24 周（4～8個周期），取決於個體複發風險和選擇方案。在高度增殖的腫瘤，應考慮劑量密集方案［Ⅰ，B］［27］。幹細胞支持的高劑量化療不推薦使用［Ⅰ，E］。

化療時間與順序：全身治療應在術後2～6 周內開始。數據顯示，在手術後12 周以上開始的全身治療有效性將受到影響［28］。一般來說，化療不應與ET 同時使用［Ⅱ，D］［29］。曲妥珠單抗常規與非蒽環類化療及ET 同時使用［Ⅰ，A］。對於大多數病人，蒽環類序貫紫杉類（加或不加曲妥珠單抗）為基礎的方案是最好的選擇。RT 可以安全地與曲妥珠單抗、ET 和非蒽環類非紫杉類為基礎的化療同時使用［Ⅲ，B］。化療通常先於RT。

2.2.2 ET

所有Luminal 型，即ER 表達陽性的病人（定義為≥1%浸潤性癌細胞），不論是否應用化療和（或）使用靶向治療，均應行ET［Ⅰ，A］。藥物的選擇主要取決於病人的絕經狀態，併兼顧考慮藥物療效和副反應。

絕經前病人的ET：5～10 年的他莫昔芬（20 mg/d）是標準治療［Ⅰ，A］。起始他莫昔芬使用5 年的病人如果絕經，更換來曲唑可能特別獲益［30］。增加卵巢功能抑製劑的價值［促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑或卵巢切除］一直存在爭論，特別是對於化療後的病人，因為細胞毒性藥物治療經常發生卵巢衰竭［Ⅱ，B］［26］。化療導致閉經已被證明與更好的長期預後相關［23］。最近發表的ATLAS 研究表明，10 年的他莫昔芬使用更獲益，但指南認為，對於高危病人，延長輔助ET 時間應與病人協商，理想的最佳持續時間尚未知［Ⅰ，C］。

SOFT 試驗顯示卵巢抑制病人沒有顯著的DFS 獲益，OS 方面的數據不成熟；SOFT 試驗不能體現所有的臨床狀況，在做最終決定前，應就潛在效益和副反應與病人充分討論［Ⅰ，B］［31］。由於ABCSG-12 和SOFT-TEXT 試驗獲得結果矛盾，卵巢功能抑制聯合芳香化酶抑製劑（aromatase inhibitors，AIs）的價值不確定［Ⅰ，C］。ER 陽性病人卵巢切除與他莫昔芬的組合至少等效於CMF 化療，可以作為一種替代選擇［Ⅱ, A］［32］。卵巢抑制的最佳時間尚不清楚，通常用藥2～5 年［Ⅴ，B］。

其他莫昔芬禁忌證病人，應聯合應用AIs 和促性腺激素釋放激素激動劑。在他莫昔芬和AIs 均禁忌的極少數情況下，可考慮單獨使用GnRH 激動劑。GnRH 激動劑在預防化療相關的卵巢衰竭的作用最近已被有效的數據支持（減少卵巢早衰和更多懷孕的機會），如POEMS 臨床試驗（ER陰性的病人）和TEXT 試驗的安全性數據（ER 陽性病人）［Ⅱ，B］［33］。然而，由於和過去的研究結果相矛盾，需個體化處理。

絕經後乳腺癌病人的ET：AIs（非甾體類和甾體類）和他莫昔芬都是合理的選擇。AIs 可以起始應用（非甾體類或依西美坦），也可以序貫應用於2～3 年的他莫昔芬（非甾體類或依西美坦）或者作為輔助治療的延續治療，或應用於5 年他莫昔芬之後。AIs 延長DFS，對OS 無顯著影響（1%～2%，依賴於起始還是序貫應用）［Ⅰ，B］。沒有使用AIs超過5 年獲益的證據。

他莫昔芬的使用與血栓栓塞併發症、子宮內膜增生症風險增加相關（包括子宮內膜癌），應予警惕與監測。他莫昔芬應盡量避免與強烈CYP2D6 抑製劑同時使用。如果這些藥物不可替代，應改為AIs［Ⅳ，B］［34］。使用卵巢抑制和AIs 的病人，骨質流失的風險增加，應建議足夠的鈣和維生素D3 攝入，並對骨密度進行周期性評估［Ⅰ，A］。

雙膦酸鹽：雖然在大多數國家沒有正式批准雙膦酸鹽類藥物的預防性使用，但有證據證明在體內雌激素水平較低的病人（如卵巢抑制或絕經後）應用雙膦酸鹽可延長此類病人的DFS 和特異存活率［Ⅰ，B］［31］。在治療相關的骨質流失病人中，雙膦酸鹽的應用可減少骨骼併發症發生的風險［Ⅰ，A］。

2.2.3 HER-2 陽性乳腺癌的治療

對於HER-2 過表達或擴增病人，曲妥珠單抗聯合化療可以降低50%的複發風險，與單純化療相比，增加10%的DFS 長期獲益，10 年OS 增加9%［Ⅰ，A］。曲妥珠單抗批准應用於腋窩淋巴結陽性的乳腺癌、腫瘤直徑＞1 cm 的N0 期病人；或者如果存在高複發風險，即使腫瘤直徑＜1 cm 也應使用，特別是在ER 陰性的情況下［Ⅳ，B］。新的ASCO HER-2 的指南指出，如果HER-2 最終檢測結果是模稜兩可的，也可考慮HER-2 靶向治療［5］。

儘管FinHER 試驗顯示9 周有效，曲妥珠單抗建議使用1 年［Ⅱ，A］。HERA 試驗證實曲妥珠單抗使用2 年沒有增加獲益［35］。曲妥珠單抗通常有很好的耐受性，偶有可逆的心功能障礙發生。故使用的病人需達到心功能基線（左室射血分數），同時定期（通常每3～4個月）監測心臟功能。

由於其心臟毒性，曲妥珠單抗不應常規與蒽環類同時應用［Ⅰ，B］。聯合紫杉類藥物是安全的，已被證明比序貫治療更有效［Ⅰ，A］。曲妥珠單抗也可以安全地聯合RT 和ET。

2.2.4 老年乳腺癌

由於隨機研究的數據有限，不能對這一人群制定強烈推薦等級的輔助性全身治療策略。總的來說，治療策略的決定應基於腫瘤生物學而不是年齡，「適合化療的」老年病人應接受相同的治療並使用全劑量的藥物［Ⅴ，A］。卡培他濱單葯或多烯紫杉醇單葯已被證明不如標準的多藥方案（AC 或CMF），因此，應使用標準的多藥方案［Ⅱ，D］［36］。年老體弱的病人，單劑使用聚乙二醇脂質體阿黴素和環磷醯胺+甲氨蝶呤可行；但與標準化療方案比較，其療效優劣仍有待於試驗證實［Ⅱ，B］。

2.2.5 男性乳腺癌

大多數男性乳腺癌為Luminal 類型的浸潤性導管癌。他莫昔芬是標準的輔助性治療，因為效果沒有最終確定，故AIs 不推薦單獨使用。目前化療的適應證和治療方案參考Luminal 型的女性病人［37］。

2.3 關於DCIS［上皮內瘤變（intraepithelial neoplasia）］

2.3.1 DCIS 的外科治療

DCIS 可行全乳房切除術或可以獲得陰性切緣的BCS。切緣寬度多少合適沒有共識；然而，環周切緣＜2 mm 被認為是不適當的，染料切緣沒有DCIS成分是最低要求［9］。NCCN 指南認為DCIS 保乳手術切緣＜1 mm 不充分。但是對於位於乳腺纖維腺樣分界（fibroglandular boundary）部位的腫瘤，手術邊緣不足1 mm 並不一定需要再次手術，可以對腫塊切除部位進行調強照射。

ESMO 指南認為原位腫瘤通常不需要實施SLNB 評估腋窩淋巴結。明確指出SLNB 應基於潛在的浸潤風險；如果腫塊較大和（或）高級別DCIS，或準備選擇消融治療應該考慮行SLNB；尤其對於需要行乳房切除術的病人，因為隨後手術標本中存在偶然發現浸潤性癌成分的可能。DCIS偶有發現淋巴結轉移（7%～9%），但大多數為免疫組織化學法檢測到的微轉移或孤立腫瘤細胞［38］。病理學診斷DCIS，浸潤性癌的低估率為20%～38%。下列因素增加浸潤性成分的可能：可觸及腫物、乳腺X 線攝影顯示相關的高密度、組織學低分化、年輕病人、以及大範圍的微鈣化［39］。小葉瘤變（以前稱為小葉原位癌）與DCIS 不同，被認為是一種非轉化為浸潤癌的癌前病變。但它是增加雙側乳房浸潤性癌發生的危險因素［相對危險度（RR）5.4～12.0］，小葉瘤變不需要積極治療。小葉瘤多形性變異表現可能類似DCIS，應經過MDT 討論，做相應處理。然而，ESMO 指南並未提到Paget 病，可能由於是80%～90%的Paget 病通常伴有浸潤性腫塊；亦或是Paget 病的治療沒有爭議。

2.3.2 DCIS 的RT

DCIS 後行BCS 全乳RT 可降低局部複發的風險，生存獲益與全乳切除術後RT 相當［Ⅰ，A］［40］。絕大多數DCIS 病人建議做WBRT，目前尚不能確定哪部分病人不能從RT 中獲益［41］。然而，一些低風險的DCIS 病人（腫瘤大小＜10 mm，低/中度核分級，足夠的手術切緣），術後不施行RT 可能是一種選擇。瘤床額外劑量照射(boost)的隨機試驗數據缺乏，高局部複發風險的病人考慮使用［Ⅲ，B］。APBI 只應在臨床試驗中使用。小葉瘤變術後RT不推薦，多形性亞型除外。

2.3.3 DCIS 全身治療

對於ER 陽性保乳治療的DCIS 病人，他莫昔芬可降低浸潤性和非浸潤性的複發風險，並減少了二次原發（對側）乳腺癌，對OS 沒有影響［Ⅰ，B］［42］。在乳房切除術後，他莫昔芬可以降低對側乳腺癌發生風險［Ⅱ，B］。AIs輔助治療作用正在研究中，不推薦常規應用。

2.4 關於新輔助治療

對於不能切除的病人，以及大多數無遠隔轉移而不能一期切除的病人，首先應行新輔助治療。如果全身治療後可手術切除，可在手術後加做RT。

2.4.1 新輔助RT

與其他指南不同，ESMO 指南對於術前RT 有下列一段描述：如果腫瘤仍不可切除，可以考慮對所有部位的原發腫瘤實施RT。對高度可疑亞臨床病灶選擇50 Gy 等效劑量照射；以及宏病灶60～76 Gy（具體取決於器官所能承受劑量）照射通常可以獲得持久的緩解。建議在RT 過程中定期評估，一些病人45～50 Gy 照射後可能變得適合切除。

2.4.2 新輔助全身治療

局部晚期和腫塊較大的「可手術」病人，特別是由於腫瘤較大需要乳房切除者，新輔助治療可能會縮小手術的範圍［Ⅰ，A］。手術時機的選擇（術前vs.術後）對遠期預後無影響［Ⅱ，C］。輔助治療的所有方式（化療、ET、靶向治療）均可用於術前。如果採用化療，無論腫瘤反應程度如何，盡量完成所有的計劃治療，無須將其分為術前和術後階段［Ⅴ，B］，這將增加病理完全緩解（pCR）率。出於同樣的原因，在HER-2 陽性的乳腺癌病人中，曲妥珠單抗治療應在新輔助化療開始，與化療藥物紫杉類聯合應用，同樣增加pCR 率。雙重HER-2 阻斷作用（包括聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）儘管可以作為個體化治療討論，但仍不成熟，不推薦常規使用。輔助治療方案均可用於新輔助化療。建議首先選用蒽環類及紫杉類藥物序貫治療［Ⅰ，B］。因為沒有獲益的證據，故標準4～8 次蒽環類及紫杉類藥物治療，即使沒有達到pCR，術後輔助治療也不必增加額外的化療周期。增加鉑類（卡鉑）可能會提高三陰性腫瘤的pCR 率，特別是BRCA 1/2 攜帶者或RAD 突變的乳腺/卵巢癌家族史病人。但鉑類對長期預後的影響尚不清楚(Ⅰ，B）［43］。

ER 陽性、HER-2 陰性的腫瘤，尤其是小葉亞型，與ER陰性和HER-2 陽性相比，一般化療反應較低，更能從新輔助ET 獲益［44］。對於絕經後的病人，術前ET 通常給予4～8 個月或直至最大的反應效果，術後繼續。欲達到腫瘤縮小明顯而便於手術，AIs 比三苯氧胺更有效［Ⅰ，A］［26］。由於數據缺乏，絕經前病人不常規推薦術前ET。

在新輔助化療中，雙重HER-2 阻斷聯合化療（曲妥珠單抗+拉帕替尼，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）可能會提高pCR 率；然而，曲妥珠單抗+拉帕替尼的組合併沒有長期生存獲益的證據，因此指南並不推薦。對於曲妥珠單抗+帕妥珠單抗結合，需等待Aphinity 試驗結果。然而，仔細評估潛在的風險和獲益（包括經濟因素）後，在高風險的情況下可作為新輔助治療的一個選擇。

2.4.3 新輔助治療後的外科治療

診斷時腫瘤無法切除，初始可能需行乳房切除術，新輔助治療後腫塊縮小允許行BCS，這裡也包括HER-2 過表達與三陰性乳腺癌的病人。多發性病灶或原發腫瘤的大小減少有限，則仍然需要行乳房切除術。乳腺MRI 是評估新輔助治療後殘留病灶最準確的方法。新輔助治療前需要進行MRI 檢查，治療期間適時複查評估。欲進行BCS 病人，需要標記原始腫瘤位置，以方便日後準確的手術切除。

3 結語

需要強調的是：首先，ESMO 與NCCN 指南最基本的差異在於書寫方式不同。ESMO 以回顧敘述的形式呈現，讀者需要理解數據從中獲取相關信息；NCCN 指南（及中國抗癌協會CBCS 指南）是以規則建議的形式呈現。ESMO 指南是早期乳腺癌輔助治療的指南，與晚期乳腺癌指南分開撰寫。ESMO 指南某些推薦與解救治療不同，即解救治療的推薦，輔助治療情況下並不一定推薦。其次，值得關注的是，ESMO 指南多處強調病人的知情權和尊重病人的意願，這在文化醫療背景不同的中國如何實施值得思考和商榷。第三，對於新的臨床試驗結果（循證醫學證據），ESMO指南的敘述更人性化，個體化，描述化，引用更趨於保守。第四，關於降低風險的預防性乳房切除術，在國內是很現實的問題。ESMO 指南有如下描述：對於患癌風險高的女性，可以施行預防性雙側乳房切除術和重建，如既往有過胸部RT 的淋巴瘤，BRCA1 或BRCA2 基因突變攜帶者。BRCA1 基因突變攜帶者，終身患乳腺癌的風險為65%～90%，對側乳腺癌10 年的精算風險（actuarial risk）範圍為25%～31%［45］。施行雙側乳房切除術，乳腺癌的發病率和病死率的風險降低90%～95%［Ⅲ，A］。NCCN 指南與CBCS 指南亦有類似的規則，然而，此類手術前，謹慎的風險及遺傳學評估，與病人的充分溝通和心理諮詢是必須的。

（2016-04-10 收稿）