個體遺傳差異對他克莫司用藥的影響

他克莫司是肝腎移植術後抗排斥反應的一線用藥，有較好的治療效果。但其治療窗窄、個體差異大，給予相同劑量的他克莫司會出現不同的血葯濃度，從而出現肝腎功能損害、噁心、嘔吐及高血糖等不良反應。

他克莫司體內血葯濃度易受多種因素影響，如種族、遺傳差異、性別、年齡和病理生理狀態等。其中，遺傳差異是導致個體差異的主要原因。他克莫司在體內主要通過肝臟進行代謝，肝葯酶CYP3A4及CYP3A5是他克莫司在肝中進行脫甲基代謝的主要酶類，其中CYP3A5的基因多態性與遺傳高度相關，存在顯著的種族差異[1]，見圖1。CYP3A5編碼基因存在多個單核苷酸多態性位點(SNPs) 。其中最常見的突變是第3內含子內22893位存在6986A＞G的突變( rs776746) ，該位點的突變使mRNA剪切位點發生改變，導致CYP3A5蛋白表達受阻，酶活性發生變化從而影響代謝速率。根據CYP3A5*3的表型不同，可將人群分為快代謝型(*1/*1)、中代謝型(*1/*3)及慢代謝型*3/*3。

圖1 不同人群中CYP3A5等位基因頻率

目前已有多篇文獻報道CYP3A5的基因多態性會影響他克莫司的血葯濃度。Provenzani等[2]報道，CYP3A5*1/*1和*1/*3型的腎移植患者擬獲得相似的血葯濃度需要比CYP3A5*3/*3型患者服用更高劑量的他克莫司。我國學者也報道了在中國肺移植患者中，CYP3A5快代謝型和中代謝型患者同樣較CYP3A5慢代謝型患者需要更高劑量的他克莫司[3]。

由於CYP3A5 的基因多態性對他克莫司的血葯濃度具有顯著影響，世界各國均發布了基於藥物基因組學的他克莫司用藥指南。美國臨床藥物基因組學實施聯盟的指南建議: CYP3A5慢代謝型患者推薦使用標準劑量的他克莫司，快代謝型和中代謝型患者推薦的起始劑量應增加至標準劑量的1.5～2.0倍，並通過治療藥物監測調整給藥劑量[4]。

2011年荷蘭藥物基因組學工作組也指出他克莫司的代謝和CYP3A5 的基因多態性具有相關性，但並未給出具體的劑量調整建議[5]。2015年我國發布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南(試行)》中也明確強調CYP3A5在他克莫司的代謝中具有重要作用，其活性降低可導致他克莫司的血葯濃度升高，不良反應增加，攜帶CYP3A5*3/*3基因型的移植患者應減少他克莫司的用藥劑量，以避免發生藥物不良反應。各國指南中基於CYP3A5基因型推薦的他克莫司起始劑量見圖2。

圖2 不同指南中基於CYP3A5基因型的他克莫司

起始用藥劑量建議

目前，國內臨床醫師往往參考他克莫司用藥指南推薦的起始劑量範圍，結合臨床經驗選擇用藥劑量，再根據治療藥物監測結果不斷調整給藥劑量以達到目標血葯濃度。這種傳統的用藥方式在臨床上存在一定滯後性，增加了發生不良反應的風險和治療成本。因此，建議使用他克莫司前，利用基因檢測技術確定CYP3A5基因分型以判斷患者的代謝類型，預測他克莫司的起始劑量；然後，根據治療藥物監測結果對用藥劑量進行個體化調整。達到目標濃度後仍需定期進行治療藥物監測，以提高臨床療效，避免不良事件的發生。他克莫司個體化用藥建議見圖3。

圖3 他克莫司個體化用藥建議

藥物基因組學方面除CYP3A5*3外，其他基因多態性對他克莫司血葯濃度的影響尚缺乏足夠的研究證據。此外，臨床用藥情況複雜，在制定個體化給藥方案時，還需考慮患者的疾病種類、病理生理狀況、合併用藥、併發症等因素。

參考文獻

[1]PharmGKB summary: CYP3A5 allele frequency table.

[2]Provenzani A,Notarbartolo M,Labbozzetta M,et al.Influence of CYP3A5 and ABCB1 gene polymorphisms and other factors on tacrolimus dosingin Caucasian liver and kidney transplant patiets[J]. Int J Mol Med,2011,28( 6) : 1093-1102.

[3]Zheng H,Zeevi A,Schcetz E,et al.Tacrolimus Dosing in Adult Lung Transplant Patients Is Related to Cytochrome P4503A5 Gene Polymorphism[J]. Clin Pharmacol,2004,44: 135-140.

[4]Birdwell KA,Decker B,Barbarino JM,et al.ClinicalPharmacogenetics Implementation Consortium( CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype andTacrolimus Dosing[J]. Clin Pharmacol Ther,2015,98(1) : 19-24.

[5]Swen JJ,Nijenhuis M,de Boer A,et al.Pharmacogenetics: From Bench to Byte-An Update of Guidelines[J]. Clin Pharmacol Ther,2011,89(5) : 662-673.

[6]Birdwell KA,Decker B,Barbarino JM,et al.ClinicalPharmacogenetics Implementation Consortium( CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus Dosing[ J]. Clin Pharmacol Ther,2015,98(1) : 19-24.

[7]周宏灝，陳小平，張偉，等．藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南(試行)概要[J]．實用器官移植電子雜誌，2015,5: 257-267．