2型糖尿病短期胰島素強化治療臨床指導意見

加強對糖尿病患者的隨訪管理，提高治療率和血糖控制達標率，減少或延緩糖尿病併發症的發生髮展，仍然任重而道遠。

糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素，儘管當前大型臨床研究[2-6]對「強化血糖控制能否降低2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者心血管疾病發生風險」的結果不完全一致，但針對大型臨床研究的薈萃分析結果[7]發現：強化血糖控制可以使大血管事件的發生率降低9%，心肌梗死的發生率降低15%。當然，糖尿病大血管併發症不僅受血糖的影響，更易受血壓、血脂等多種代謝因素的影響。因此，為改善糖尿病患者的臨床轉歸，我們應重視以血糖控制為基礎兼顧多重心血管危險因素的綜合治療。

胰島素強化治療是強化血糖控制的重要方法之一。臨床上，伴有明顯高血糖的新診斷T2DM患者[糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1c)＞9.0%或空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)＞11.1mmol/L，或伴有明顯高血糖癥狀]；具有一定病程，已經使用兩種或兩種以上口服降糖葯聯合治療但血糖仍明顯升高(HbA1c>9.0%)，或已起始胰島素治療且經過充分的劑量調整血糖仍未達標(HbA1c＞7.0%)的T2DM患者，往往需要進行短期的胰島素強化治療以改善血糖控制。然而，對短期胰島素強化治療的具體指征、治療方案的選擇、胰島素劑量調整方法，以及強化治療之後的後續治療方案如何選擇等仍缺乏具體指導。因此，臨床內分泌學專家制訂了《2型糖尿病短期胰島素強化治療臨床專家指導意見》，以幫助基層臨床醫生充分理解併合理使用短期胰島素強化治療這一方法，更好地管理糖尿病。

1 胰島素強化治療的定義和療程

胰島素強化治療是指在飲食控制和運動療法的基礎上，通過每日多次(3～4次)皮下注射胰島素，或使用胰島素泵持續皮下輸注胰島素(continuoussubcutaneous insulin infusion，CSII)，使血糖獲得滿意控制的治療方法。

短期胰島素強化治療時需要對治療方案和胰島素劑量進行精細化調整，減少低血糖不良事件。為確保患者安全，一般需要患者住院治療，而具體療程尚無定論。國內多中心隨機對照研究對新診斷的T2DM患者給予短期胰島素強化治療2～3周，可顯著修復患者β細胞功能，重塑第一時相，有51%接受CSII治療和45%接受每日4次胰島素注射治療的患者獲得了1年以上的血糖臨床緩解(無需使用降糖藥物)僅依靠生活方式干預使FPG<7.0mmol/L、2h餐後血糖(postprandial blood glucose，PPG)<10.0mmol/L[8]；另一項國內研究對病程為(6.8±5.6)年的T2DM患者進行短期CSII治療1～2周，患者的β細胞功能也得到顯著改善，治療期間內源性胰島素分泌受到抑制，並且受抑制幅度與治療後β細胞功能改善程度相關[9]。關於更長療程的胰島素強化治療，加拿大一項在病程平均3年的T2DM患者進行每日4次注射胰島素強化治療(4～8周)的臨床研究發現：強化治療4周血糖不能緩解的患者，從第3周開始胰島素的使用劑量和血糖值均明顯高於強化治療4周血糖能緩解的患者，且低血糖事件也更多，提示延長強化治療期並不能帶來更多臨床獲益[10]。綜上所述，胰島素強化治療的療程尚無定論，需要根據患者的具體情況制訂個體化治療方案。

2 短期胰島素強化治療的目的

T2DM患者在不同病程階段進行短期胰島素強化治療的目的有所不同：①對伴有明顯高血糖癥狀的新診斷T2DM患者，通過短期胰島素強化治療最大程度地將血糖控制在正常或接近正常，可以去除高糖毒性對胰島細胞的損傷，明顯修復β細胞功能，可使近一半患者獲得1年以上的臨床緩解期[8,11]，對未能獲得臨床緩解的患者也有助於簡化其後續治療方案。②具有一定病程的、使用多種口服藥聯合治療血糖仍明顯升高、或使用胰島素治療經過充分的劑量調整血糖仍未達標或血糖波動大的T2DM患者，其由於β細胞功能進行性下降、不良的生活方式、感染等應激加重胰島素抵抗等，致使原治療方案難以實現血糖控制達標，此類患者進行短期胰島素強化治療的主要目的是在較短時間內緩解高糖毒性，部分恢復胰島功能，再通過對治療方案的精細化調整，維持血糖長期達標，減少各種遠期併發症的發生。

3 短期胰島素強化治療的血糖控制目標、適用人群和治療方案

3.1 血糖控制目標 T2DM患者短期胰島素強化治療的療程較短，因此，不以HbA1c達標作為治療目標，血糖控制目標重點是FPG和PPG：一般FPG控制目標在4.4～7.0mmol/L，非空腹血糖≤10mmol/L[12]；對於年輕、病程短、無併發症的新診斷T2DM患者FPG控制在4.4～6.1mmol/L，非空腹血糖在≤8.0mmol/L，更容易獲得臨床緩解[13-16]。

患者在接受短期胰島素強化治療時，應同時進行醫學營養及運動治療，加強糖尿病患者教育。

3.2 適用人群

(1) 新診斷的T2DM患者，當HbA1c＞9.0%或FPG＞11.1mmol/L，或伴有明顯高血糖癥狀時可啟用短期胰島素強化治療。患者病程越短，診斷時HbA1c和FPG越低，經過短期胰島素強化治療往往能獲得更好的胰島功能改善，更高比例的患者獲得臨床緩解[8,17]。

(2) 已診斷T2DM(具有一定病程)且正在接受降糖藥物治療，因血糖顯著升高或血糖波動較大，需短期內糾正高血糖或嚴重血糖波動狀態的患者，包括：①≥2種口服降糖葯最大耐受劑量聯合治療3個月以上HbA1c＞9.0%者；②已經使用基礎胰島素或每日2次預混胰島素且經過充分的劑量調整治療3個月以上仍然血糖控制不佳(HbA1c＞7.0%)或反覆發生低血糖者，以上情況均可考慮進行短期胰島素強化治療。

以下人群不推薦短期胰島素強化治療：老年人、體質較差、低血糖風險高、預期壽命較短、伴有嚴重慢性併發症或伴發疾病的T2DM患者。

3.3 治療方案 短期胰島素強化治療方案包括基礎-餐時胰島素注射方案、CSII以及每日3次預混胰島素類似物注射方案。三種短期胰島素強化治療方案的特點比較見表1。基礎-餐時胰島素方案及CSII均可以很好地模擬生理性的胰島素分泌，患者住院期間優先推薦基礎-餐時胰島素注射治療或胰島素泵(經濟條件較好者)方案，其優勢是能夠使患者血糖安全、快速恢復到穩定達標狀態，縮短住院時間，患者治療滿意度高。

短期胰島素強化治療期間應停用胰島素促泌劑，可繼續使用二甲雙胍或α-糖苷酶抑製劑等口服降糖葯，視患者個體情況決定是否停用噻唑烷二酮類藥物。

(1) 基礎-餐時胰島素方案：即每日睡前注射1次基礎胰島素(長效胰島素類似物或中效人胰島素)+3次餐時胰島素(速效胰島素類似物或短效人胰島素)。基礎-餐時胰島素治療方案能較好地模擬生理性胰島素分泌模式，是比較經典的胰島素強化治療方案，在獲得有效血糖控制的同時也更經濟。

初始劑量設定和劑量調整：對於新診斷T2DM或≥2種口服降糖葯最大耐受劑量聯合治療3～6個月血糖仍明顯升高(HbA1c>9.0%)者進行短期胰島素強化治療時，在保持相對恆定的飲食及活動量的情況下，可根據患者體重、病情、生理需要量等估算胰島素的初始總劑量：初始每日總量(IU)=體重(kg)×(0.4～0.5)(IU/kg)；基礎胰島素佔全天總量的40%～60%，餘下部分按可按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5的比例分配三餐前注射。對於具有一定病程且已經使用基礎或預混胰島素治療HbA1c仍不達標的患者，短期胰島素強化治療初始劑量可按照以下原則：①基礎胰島素聯合口服降糖葯治療的患者，若FPG達標，PPG不達標，基礎胰島素維持原劑量，口服降糖葯改為三餐前給予餐時胰島素4～6IU；FPG也未達標者根據FPG測值調整基礎胰島素劑量；②預混胰島素轉換為基礎-餐時方案時，可按照目前總劑量的40%～50%作為基礎胰島素起始劑量，餘量作為餐時胰島素，三餐平均分配。

應根據空腹血糖調整基礎胰島素用量，根據每餐後血糖與之前的餐前血糖差值調整餐時胰島素用量。推薦先調整基礎胰島素劑量，再調整餐時胰島素劑量，建議每1～3天調整1次，基礎胰島素劑量每次調整2～6IU或10%～20%(見表2)，餐後2h血糖與同一餐前血糖升高<2mmol/L時僅調整基礎胰島素，>3mmol/L時調整餐時胰島素，每次調整劑量2～4IU或10%～15%，直至監測血糖達標。同時應嚴格注意低血糖並查找原因，尤其是夜間低血糖，原因不明時，減少基礎胰島素劑量10%～20%。

表1 三種短期胰島素強化治療方案的特點

表2 基礎胰島素劑量調整方案

血糖監測：在治療開始階段應每日監測血糖7次，建議涵蓋三餐前和三餐後2h及睡前血糖。如有低血糖表現可隨時測血糖。如出現不可解釋的空腹高血糖或夜間低血糖癥狀，應監測凌晨3:00血糖或在有條件的情況下使用動態血糖監測(continuousglucose monitoring，CGM)。達到治療目標後建議每日自我監測血糖4次。

若基礎-餐時胰島素方案治療效果不佳，應檢查：①飲食結構和熱量攝入以及運動時間和運動量；②基礎和餐時胰島素的比例和劑量；③血糖監測的準確性；④是否存在嚴重的胰島素抵抗；⑤治療過程中發現胰島功能差、血糖波動大的患者應注意排除成人隱匿性自身免疫性糖尿病。每日4次胰島素皮下注射方案仍難以控制血糖平穩時，建議改用CSII治療。

(2) CSII：即胰島素泵治療，是採用人工智慧控制的胰島素輸入裝置，通過持續皮下輸注胰島素(速效胰島素類似物或短效人胰島素)的方式，通過個體化的基礎率和餐前大劑量胰島素設置，最大程度地模擬胰島素的生理性分泌模式，從而達到更好地控制血糖的胰島素治療方法。對於新診斷T2DM患者，CSII與每日多次胰島素注射(multiple dailyinjections，MDI)在血糖控制及糖尿病臨床緩解率方面無顯著差別[8]，但CSII低血糖發生風險更低，同時能夠提高患者生活質量，但醫療費用稍高。對於已經使用MDI治療血糖控制不佳(8%～12%)的T2DM患者，改用CSII較MDI帶來更好的血糖控制，HbA1c可進一步降低0.8%[18,19]。

初始劑量設定和劑量調整：此前未接受過胰島素治療的T2DM患者，初始每日總量(IU)=體重(kg)×(0.4～0.6)(IU/kg)，基礎輸注量佔全天胰島素總量的40%～60%，餐前大劑量按照1/3、1/3、1/3分配；已接受胰島素治療的T2DM患者，胰島素每日總量=用泵前胰島素用量×(80%～100%)。可按照以下標準衡量是否應該調整胰島素泵劑量：① 30原則：每餐前血糖與前一餐餐後2h，血糖相比改變＜1.7mmol/L(30mg/dL)； ② 50原則：每餐後2h血糖與同一餐前血糖相比改變＜2.8mmol/L(50mg/dL)。詳情參考2014年版《中國胰島素泵治療指南》[20]。

血糖監測：採取自我血糖監測的患者的監測方案同前(基礎-餐時胰島素治療血糖監測方案)。血糖控制不佳者可通過CGM更詳細地了解血糖波動的情況，以指導胰島素泵治療方案的調整。

(3) 每日3次預混胰島素類似物方案：每日3次預混胰島素類似物注射是一種簡單的強化治療方案。預混胰島素類似物可選擇低預混胰島素類似物或中預混胰島素類似物。有研究表明，預混胰島素類似物每日3次的強化治療方案較每日2次治療的血糖達標率更高，兩組夜間低血糖發生率和體重改變無明顯差別[21]。

初始劑量設定和劑量調整：在預混胰島素每日2次注射基礎上改為預混胰島素類似物每日3次注射，方法為：早、晚餐前等劑量轉換，或酌情減少早餐前劑量2～4IU；午餐前加2～4IU或每日胰島素總劑量的10%，同時建議將預混人胰島素改為預混胰島素類似物，詳情參考2016年版《預混胰島素臨床應用共識》[22]。根據睡前和三餐前的血糖水平調整胰島素劑量，住院患者每1～3天調整一次，每次調整1～4U，直到血糖達標。

對於嚴重高糖毒性，需要基礎-餐時胰島素或CSII強化治療，但不願意接受該強化治療方案的患者，則可嘗試每日3次預混胰島素類似物起始治療。臨床上一般為0.2～0.4IU/(kg·d)，按2∶1∶2分配到早餐前、午餐前和晚餐前。國內兩項關於每日3次預混胰島素類似物治療的大型臨床研究顯示，血糖達標時的每日胰島素總劑量的中位數(標準差)分別是0.74(0.25)及0.86(0.34)IU/kg[21,23]。臨床醫生一定要根據患者具體情況決定預混胰島素類似物的類別、日總劑量和三餐前劑量的分配比例，並注意進行劑量優化，嚴密監測低血糖事件。

血糖監測：監測方案同前(基礎-餐時胰島素治療血糖監測方案)；如出現不可解釋的空腹高血糖或夜間低血糖時，應監測夜間血糖，並減少胰島素劑量10%～20%。

若每日3次預混胰島素類似物方案治療效果不佳，可考慮改用基礎-餐時胰島素注射或CSII強化治療。

4 短期胰島素強化治療之後續治療

4.1 血糖控制目標的設定 T2DM患者經過短期胰島素強化治療之後，其長期血糖控制目標應參照2013年版《中國2型糖尿病防治指南》，即FPG 4.4～7.0mmol/L，非空腹血糖≤10mmol/L，HbA1c≤7.0%。同時綜合考慮患者的年齡、病程、預期壽命、是否存在併發症或伴發疾病、是否存在可導致嚴重低血糖的疾病及危險因素，以及其他社會因素如醫療條件、經濟條件、健康需求等情況，遵循個體化的原則。除血糖之外的其他心腦血管疾病危險因素的管理同樣重要，甚至更重要。

4.2 如何制訂強化治療之後續治療方案 在臨床實際工作中，影響血糖控制的因素很多。對短期胰島素強化治療的後續治療方案，目前相關研究尚少。

(1) 新診斷的T2DM患者：哪些患者經過短期胰島素強化治療後血糖能夠獲得臨床緩解目前暫無精確的預測模型。國內多中心(randomized controlledtrial，RCT)顯示[8]，新診斷T2DM患者進行早期、短期胰島素強化治療，起病時較年輕、體重較重、FPG及HbA1c水平較低、達標時間更短、治療後胰島功能改善更顯著的患者更傾向於出現臨床緩解，後續通過生活方式干預就能獲得良好的血糖控制。國內研究發現[13]，在短期胰島素強化治療後血糖獲得緩解1年以上的患者，在CSII撤離前(第14天)的平均胰島素日劑量是(31.6±14.4)IU，而對照組是(41.7±17.8)IU。可見，強化治療達標後胰島素減量的速率也能提示患者後續是否有機會獲得無葯緩解[13]，劑量減少50%以上則獲得臨床緩解的幾率更大。對部分患者結束胰島素強化治療次日的血糖進行分析，FPG＜6.1mmol/L的患者更有希望獲得更長時間的無葯緩解[24]。在隨訪中發現強化治療後1個月的1,5脫水山梨醇(1,5-anhydro-D-ghlcitol，1,5-AG) 水平＞8.9mg/L也是預測患者長期停葯的有效指標[25]。此外，患者對疾病的認識和態度、自我管理能力都是影響強化治療後患者血糖控制的重要因素[26]。具有上述多種特徵的新診斷T2DM患者更可能獲得血糖的無葯緩解。因此，新診斷T2DM患者治療2～3周，胰島素劑量減少50%以上，結束胰島素強化治療次日FPG＜6.1mmol/L的患者可考慮停用降糖藥物，僅採取生活方式干預，停葯後需注意定期(1～3個月)隨訪監測血糖，使血糖控制維持於FPG<7mmol/L，PPG<10mmol/L。

短期胰島素強化治療未能誘導血糖臨床緩解的患者，可改成以二甲雙胍為基礎的序貫降糖治療方案[27]。國內學者對新診斷T2DM患者進行胰島素強化治療2周後，隨機改為二甲雙胍聯合預混胰島素類似物，或基礎胰島素類似物，或磺脲類藥物進行後續治療3個月，發現三組患者均維持了良好的血糖控制[28]。另有國內研究提示，在早期胰島素強化治療2～3周後1年序貫以二甲雙胍為基礎的口服降糖葯與甘精胰島素的療效相似[29]。一項為期6年的研究提示二甲雙胍、格列本脲和吡格列酮的三葯聯合方案與二甲雙胍聯合胰島素的方案相比，在改善血糖控制和胰島功能方面沒有顯著差異[30]。上述研究結果提示，對於新診斷T2DM經過早期短期胰島素強化治療後未能成功誘導血糖臨床緩解的患者，可以選用二甲雙胍為基礎的口服降糖葯治療，或者聯合1～2次的胰島素治療，以維持長期的血糖控制。

(2) 具有一定病程、已診斷的T2DM患者：針對這部分患者，強化治療後的後續治療方案選擇的循證醫學證據較少。患者的病程、血糖水平和胰島功能是強化治療後治療方案選擇的重要依據[31]。適時選擇合適的後續治療方案，既能避免過度治療，又可利用現有的有效治療方法使患者的血糖安全達標。

國內一項研究對病程(6.8±5.6)年的T2DM患者給予短期CSII治療，待血糖控制達標後，維持CSII1周，可見胰島功能明顯改善[9]。日本對291例病程10年以上的T2DM患者進行為期7天的基礎-餐時胰島素強化治療，之後先給予口服胰島素促泌劑聯合α-糖苷酶抑製劑治療，3d後若早、晚餐前血糖均高於7.8mmol/L則加用每日2次預混胰島素治療，單純空腹血糖高於7.8mmol/L則加用基礎胰島素治療，研究期的第14天再次根據血糖水平調整降糖方案(方法同上)。結果顯示，口服降糖葯治療組患者的胰島功能明顯優於胰島素聯合治療組[32]。

臨床上，我們常採用「先強化後簡化」的治療模式：經過短期胰島素強化治療後患者的胰島β細胞功能和胰島素抵抗均可獲得不同程度的改善，部分年輕、無嚴重併發症、胰島β細胞功能尚好的口服藥治療失效的患者可以恢復對原有口服藥的敏感性，維持原來的口服降糖葯治療方案；部分患者需要啟用基礎胰島素聯合口服降糖葯治療方案，年齡小、BMI高、強化治療期間餐時胰島素用量較低、具有一定的胰島β細胞功能的患者更適合轉換為此方案[33]；對於肥胖的T2DM患者，可以序貫以GLP-1RA聯合治療為主的模式進行血糖的後續管理。對於病程較長、血糖水平較高、胰島功能較差(如空腹C肽<0.4nmol/L，刺激後<0.6nmol/L)的患者，則可能需要序貫以每天2次以上的胰島素治療方案。

總體而言，T2DM患者短期強化治療後續治療方案如何選擇，哪種方案更加優化，尚需更多更長期的臨床研究進一步探索和驗證。

5 短期胰島素強化治療中低血糖的發生原因及對策

低血糖是胰島素強化治療最大的安全性問題，也是影響糖尿病患者血糖控制達標的重要因素之一。2017年美國糖尿病學會(ADA)[34]將低血糖分為低血糖警戒線、具有臨床意義的低血糖及嚴重低血糖(見表3)。低血糖輕則導致心悸、出虛汗等，重則導致昏迷，甚至死亡。臨床醫生應掌握髮生低血糖的原因和預防措施，在臨床實踐中加以重視，降低治療過程中的低血糖風險，減少嚴重低血糖事件發生。

表3 低血糖的分類

5.1 低血糖的發生原因 在患者接受短期胰島素強化治療過程中，個體化的血糖目標、患者教育、飲食干預、運動管理、胰島素劑量的調整、血糖監測等均與低血糖的發生有關。如：①血糖控制目標設定過於嚴格或片面追求短期達標；②胰島素強化治療方案制訂或胰島素劑量調整不合理；③飲食結構不當，導致攝入熱量過低，或運動過量；④血糖監測時間點有誤或頻率不足；⑤合併用藥：同時應用某些能增強胰島素作用的藥物，如磺胺類、水楊酸製劑等；⑥合併特殊情況：嘔吐、腹瀉、分娩後，同時合併甲狀腺功能減退症、腎上腺皮質功能減退症、肝腎功能不全等疾患；⑦預混胰島素治療時比例不恰當、預混製劑使用前未充分搖勻或胰島素使用不當等。

5.2 低血糖的對策

(1) 盡量避免上述引起低血糖的誘因，懷疑低血糖時立即測定血糖以確診。

(2) 處理低血糖：迅速給予糖水或碳水化合物食物，重症者需靜脈輸注50%的葡萄糖。使用胰島素泵治療的患者應暫停泵治療，檢查泵是否工作正常；設定程序是否正確：時間、基礎輸注率、餐前大劑量、每日總量；檢查狀態屏和儲葯器：如儲葯器內的胰島素量少於狀態屏的顯示量，可能為胰島素泵輸注胰島素過量。

(3) 調整胰島素用量：①基礎和餐時胰島素用量在建議範圍內宜從小劑量起始，逐漸加量直至血糖達標。②糾正高血糖毒性後胰島素敏感性會有一定程度的增加，尤其是某些新診斷的T2DM患者在使用胰島素強化治療後更易發生低血糖，因而胰島素應及時減量。