偏頭痛相關缺血性腦卒中發病機制的研究進展

李曉霞趙秀麗 王蘭桂

(綜述節選 2016)

偏頭痛是臨床上較常見的原發性頭痛，我國人群的患病率高達9.3%，嚴重影響患者的生活質量。Spector等應用meta分析發現偏頭痛患者缺血性腦卒中的風險增加。Kurth等研究進一步表明，偏頭痛導致缺血性腦卒中風險增加，大多有先兆的偏頭痛，但其機制並不完全清楚。現就偏頭痛相關缺血性腦卒中發病機制的研究進展綜述如下。

1皮質擴散性抑制學說

皮質擴散性抑制( CSD) 是指大腦皮質受到刺激後出現的以每分鐘2～5mm 的速度緩慢由刺激部位向周圍組織波浪式擴展的皮質電活動的抑制，伴隨著出現一陣短暫的、持續約1～2 min 的廣泛腦組織充血，隨後是廣泛的血流量減少，持續1～2h，相對腦血流量減少20%～30%。大量研究發現這是偏頭痛的發病機制，也是偏頭痛相關缺血性腦卒中的發生機制。有研究證明高頻率的先兆性偏頭痛發作會增加缺血性腦卒中的風險。也有作者提出偏頭痛與小的皮質梗死有關，這種關聯可能是由CSD引起。Santos等的研究病例也說明先兆偏頭痛可能由於CSD導致腦組織低灌注引起缺血性腦卒中而發生。

2與卵圓孔未閉有關

卵圓孔未閉( PFO) 是缺血性腦卒中潛在的危險因素。但大量證據證明PFO，偏頭痛和不明原因引起的腦卒中之間有一定關係，其機制並不清。有作者認為PFO 患者靜脈系統栓子和代謝物質通過動-靜脈系統之間的異常通道進入動脈系統，引起動脈系統栓塞，引起三叉神經及腦血管系統興奮，導致偏頭痛發作。但有學者不同意此觀點，認為偏頭痛患者大腦自動調整系統可能受損，導致腦灌注不足，引起與功能障礙相關的間隙栓子和代謝產物聚合發生栓塞。Reinhard 等認為大腦自動調節系統受損與偏頭痛相關缺血性腦卒中有關，但該研究並沒有調查其可能的原因。最近研究進一步證明患有嚴重PFO 的偏頭痛患者大腦自動調整系統障礙，這可能是偏頭痛相關缺血性腦卒中的一個潛在機制。還有學者提出偏頭痛患者更易患PFO，且大部分有先兆偏頭痛。還有研究顯示偏頭痛性梗死患者好發PFO，說明PFO與先兆及卒中間具有很高的共病率。一項大規模的影像學研究納入2680例PFO合併隱源性卒中患者，發現影像學上病灶明顯大的、卒中位置表淺的病灶與PFO相關，而那些病灶不明顯、更小或深部的卒中或伴隨慢性梗死的卒中與PFO無關。

3與頸動脈夾層有關

頸動脈夾層是缺血性腦卒中的主要原因之一。一項meta分析顯示偏頭痛患者的頸動脈夾層風險高出常人2倍，與先兆或性別無關。還有研究表明頸動脈夾層是缺血性腦卒中與偏頭痛之間的一個重要關聯，可能是其共同的病理生理學機制或者共同的遺傳背景所致。還有研究發現頸動脈夾層與性別、吸煙、偏頭痛有關。有研究表明有先兆偏頭痛患者發生頸動脈夾層伴缺血性腦卒中風險高於對照組，但其機制尚有待證明。

4與血小板和凝血功能異常有關

有研究發現偏頭痛患者存在血小板功能異常。通過評估阿司匹林對偏頭痛患者血小板活性的抑制作用，發現偏頭痛患者比健康志願者或服用阿司匹林的冠心病患者有更高的血小板反應性，由此可推測偏頭痛患者血小板存在活化狀態。還有研究顯示偏頭痛發作時血小板上的5-羥色胺顆粒發生了結構性變化。同時偏頭痛患者常伴有凝血功能異常。有研究納入154例缺血性卒中患者，偏頭痛組中高凝狀態的比例較非偏頭痛組顯著增高，在小於50歲的年輕卒中患者中，有先兆偏頭痛患者與高凝狀態獨立相關。一項對近千例青年卒中患者進行卒中與偏頭痛關係的研究發現，攜帶有V因子及凝血酶原的青年卒中患者有先兆偏頭痛患者的風險升高。這些都說明偏頭痛相關腦卒中與血小板、凝血功能異常有關。

5與內皮功能異常有關

血管內皮功能異常為血管疾病的危險因素，越來越多實驗證據表明內皮功能障礙可能為偏頭痛相關腦卒中的潛在發病機制，表現為內皮細胞激活與血管反應性受損。有作者發現，內皮功能障礙與偏頭痛有關，且它們互為因果。還有研究指出偏頭痛患者內皮損傷程度，內皮血管反應性受損程度，頸動脈中層內膜增厚程度較對照組明顯，偏頭痛可能是動脈粥樣硬化的一項危險因素。偏頭痛患者中內皮祖細胞更容易被激活，CD62E⁺內皮祖細胞可能是偏頭痛患者血管損傷的一個標誌。內皮細胞被激活後所釋放的囊泡稱為內皮微粒EMP，其可作為內皮功能障礙標誌，有研究表明EMP水平在有先兆偏頭痛中顯著升高，這可能與有先兆偏頭痛易患腦卒中有關。還有數據表明，偏頭痛患者有血管內皮功能障礙，包括有內皮祖細胞減少，氧化亞氮代謝產物、降鈣素基因相關肽及血管內皮生長因子的增加。還有研究表明基質金屬蛋白類MMP的活性與偏頭痛、偏頭痛相關的高胰島素血症和動脈脂質改變有密切關係，這是新發現的一種病理生理學機制。

6與遺傳有關

偏頭痛與缺血性血管事件之間可能存在共同的遺傳因素，比如：伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)和線粒體腦肌病伴高乳酸血症和卒中樣發作(MELAS) 。有研究表明亞甲基四氫葉酸還原酶基因型(MTH-FR)C677T 基因與偏頭痛的遺傳易感因素有關。Zhu等的meta分析表明，MTH-FR，C677T基因與缺血性腦卒中之間有顯著關聯。說明偏頭痛與缺血性腦卒中之間可能有共同的遺傳基礎。還有研究顯示血管緊張素轉換酶( ACE)DD基因型與缺血性卒中相，特別是亞洲人，與冠狀動脈硬化性心臟病早發也有關。還有數據表明，家族性偏癱性偏頭痛基因突變可提高谷氨酸釋放，谷氨酸在促進皮質擴散抑制的敏感性傳播中發揮重要作用，這也是偏頭痛可增加腦卒中的一個機制。

7與血管痙攣有關

血管痙攣被認為是偏頭痛相關缺血性腦卒中的一個重要原因。一個病案報道表明經顱多普勒超聲可更好地觀察偏頭痛性腦梗死的血管痙攣，並且指出偏頭痛患者急性期應該避免使用血管收縮藥物，包括曲普坦類及麥角胺類藥物。過度使用麥角胺可能會增加腦和心血管疾病的風險。最近有研究表明曲普坦類藥物也可能會增加心腦血管病風險，但還需進一步研究證實其可靠性，建議臨床醫師使用曲普坦類藥物前特別注意偏頭痛診斷和血管風險評估，也應及時報告任何藥物引起的意外事件發生。

8結語與展望

綜上所述，偏頭痛相關缺血性腦卒中發病機製為多因素影響，確切的發病機制仍不十分清楚，需大量研究進一步探討。下一步研究可從特定的發病機制、治療策略等方面進行研究，比如減少皮質擴散抑制、血小板聚集，預防高凝狀態、PFO及動脈夾層等。對於偏頭痛特異性藥物使用是否會增加腦卒中發病風險仍需探討，因此對於偏頭痛急性發作期治療以鎮痛葯和非甾體類抗炎葯為主。對於腦梗死患者，不管他們是否有偏頭痛病史都應進行全面檢查和治療，尤其是年輕女性患者，另外需要對其進行腦卒中二級預防措施。從遺傳學方面進一步研究可能提供新的藥物，並對偏頭痛相關缺血性腦卒中篩查提供一定的幫助。

(臨床醫藥實踐 2016年2月第25卷第2期:125～128)