【1290】【精華】肺癌學習筆記

06-14

整理：鈉鎂

審閱：Ryy

來源：腫瘤資訊

腫瘤資訊的小編在日常學習中整理了詳細的筆記，現分享給大家。

【概況】

流行病學

肺癌是全球男性、發達國家女性死亡率最高的癌種，在我國發病率和死亡率均居首位。

分類

根據癌細胞組織學特徵，將肺癌分為小細胞肺癌(約20%)和非小細胞肺癌(約80%)，其中非小細胞肺癌主要分為鱗狀細胞癌（25%），肺腺癌（40%）和大細胞癌。

【診斷】

1.病史、癥狀及體征

2.影像學檢查：增強CT、PET/CT

3.病理診斷（金標準）：細胞學（痰、胸水等）；組織學（術後標本、活檢等）形態學：目前參照2015WHO肺腫瘤組織學分類

免疫組化：

腺癌：CK7、TTF-1，Napsin-A

鱗癌：P40，P63，CK5/6

小細胞肺癌：TTF-1，Syn，CD56

胸膜間皮瘤：鈣結合蛋白，WT-1 ，EMA ，CEA-，TTF-1-， B72-3-，CDE-15-

4. 分期檢查：胸部增強CT、頭顱雙倍增強MR或增強CT、上腹部增強CT或B超、全身骨掃描、頸部及雙鎖骨上淋巴結超聲；或PET-CT 腦MRI

5. 基因檢測：EGFR、KRAS、ALK、T790M、ROS-1、MET、RET、HER2、BRAF等

非小細胞肺癌的驅動基因主要有EGFR， ALK，BRAF， HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET，AKT1和ROS1。這些基因的突變很少同時發生，在吸煙與否的非小細胞肺癌中都有發生，不吸煙的腺癌患者發生EGFR，HER2，ALK，RET和ROS1突變的可能性更高。

EGFR：東亞人群30-40%，EGFR-TKI敏感預測指標（優勢人群：女性，腺癌，不吸煙）。EGFR敏感性突變主要包括exon19 deletion ，exon21（L858R,L861），exon18(G719X,G719),exon20(S768I)；耐藥性突變主要包括exon20（T790M，S768I）及exon20插入突變。

KRAS：存在於15-25%的腺癌，鱗癌中KRAS突變不常見，尚無針對性藥物。通常KRAS突變發生於野生型的EGFR和ALK ，EGFR和KRAS雙突變在肺癌中的突變率＜1%，伴有KRAS基因突變的NSCLC患者會有更高的複發和轉移幾率。KRAS突變與EGFR-TKI耐藥性相關，是EGFR-TKI原發耐葯指標。KRAS突變檢測可以用來篩選EGFR-TKI治療的候選人，能夠分辨病人是否能從 EGFR-TKI治療獲益。

ALK重排：在NSCLC中已確定了至少26種具有功能活性的ALK融合變異體類型；其中EML4基因與ALK的融合(EML4-ALK)為最常見的類型，佔5%左右。（優勢人群：不吸煙或少吸煙，腺癌，EGFR 野生型，年輕，病理學表現為印戒細胞或粘液腺癌）。EGFR突變與ALK重排一般是互斥的，但臨床仍有約1%的患者存在EGFRT突變與ALK重排共存。檢測ALK表達檢測一般用FISH技術。

c-MET擴增：EGFR-TKI繼發耐葯指標。 c-MET基因的突變及擴增、蛋白質水平的表達均提示與NSCLC的預後相關，且c-MET的擴增亦可導致腫瘤對EGFR-TKI產生耐藥性。在出現EGFR-TKI獲得性耐葯的NSCLC患者中，c-MET擴增率約為11%。

ROS-1重排：ROS-1與ALK具有高度同源性，ROS-1重排在NSCLC中發生率為1-2%。 ROS1檢測一般使用FISH技術。

RET重排: RET融合基因改變多存在於肺腺癌中，且往往與EGFR、KRAS突變及ALK融合基因改變不同時存在。

BRAF突變：BRAF在NSCLC的突變率為1-4%，大部分是腺癌。

6.TNM分期

UICC第8版肺癌TNM分期建議

【治療】

肺癌治療以醫生臨床經驗和腫瘤組織學為治療依據，主要以鉑類化療藥物治療為基礎治療，同時靶向藥物的應用亦越來越多。目前的研究成果主要集中於非小細胞肺癌中的腺癌。

I. NSCLC的治療

1.IA、IB期：

手術，不可手術者可選擇SBRT/SABR，是否輔助化療存在爭議。

2.IIA、IIB期：

手術含鉑雙藥方案輔助化療

不適宜手術患者，可行放療，或放療後含鉑雙藥方案治療；同期放化療

3.可手術的IIIA期：

手術輔助化療或根治性放化療

4.不可手術的IIIA期和IIIB期

5.IV期驅動基因陽性NSCLC的治療

EGFR陽性患者

（1）一線治療：推薦使用TKI類靶向藥物

研究表明，一代EGFR-TKI效果卓越：厄洛替尼、吉非替尼、埃可替尼；二代EGFR-TKI阿法替尼效果優於化療和一代TKI。

若一線化療之前檢測出EGFR突變，則厄洛替尼/吉非替尼／埃可替尼/阿法替尼用藥；若一線化療過程中檢測出EGFR突變，則完成化療用藥方案，或者中斷化療，使用厄洛替尼/吉非替尼/埃可替尼／阿法替尼治療。

（2）二線治療

對於TKI耐葯進展的患者，要檢測T790M的突變狀態。AZD9291（Osimetinib）對T790M陽性的TKI耐葯患者有效。

（3）三線治療：推薦單葯化療

ALK陽性患者

ALK陽性對ALK抑製劑敏感，FDA批准Crizotinib,ceritinib和alectinib等ALK抑製劑用於轉移性NSCLC。

（1）一線治療

研究表明一線克唑替尼治療明顯優於標準含鉑化療。若一線化療之前檢測出ALK重排，則使用克唑替尼；若一線化療過程中檢測出ALK重排，則完成化療用藥方案，或者中斷化療，使用克唑替尼。

（2）二線及二線後治療推薦

局部進展、緩慢進展：繼續克唑替尼治療±局部治療

快速進展：含鉑雙葯化療或含鉑雙葯化療貝伐珠單抗；也可選擇其它ALK抑製劑，如alectinib、ceritinib等。

c-MET重排的患者

MET高水平擴增或MET exon 14 跳突變使用克唑替尼。

ROS1陽性的患者

ROS-1陽性對一代ALK抑製劑敏感，一線推薦克唑替尼用藥；對ALK抑製劑如alectinib不敏感。

病情進展後可以進行化療或PD-1表達陽性（>50%）進行PD-L1的一線治療。

RET重排的患者

使用cabozantinib。

BRAF陽性的患者

BRAF V600E突變能夠降低吉非替尼的敏感性，增加BRAF抑製劑如vemurafenib，dabrafenib，dabrafenib trametinib敏感性，對dasatinib不敏感。

HER-2陽性的患者

主要靶向藥物為曲妥珠單抗和阿法替尼。對一代EGFR-TKIs, 厄洛替尼和吉非替尼耐葯，HER2 exon 20對不可逆EGFR和HER2雙抑製劑neratinib 和阿法替尼敏感。單純使用HER2抑製劑效果不理想，原因與旁路激活有關。目前研究顯示可以聯合HER2抑製劑Neratinib與mTOR抑製劑temsirolimus,有效率約80%。

6.IV期無驅動基因、非鱗癌NSCLC的治療

（1）一線治療

（2）二線治療

（3）三線治療：最佳支持治療

（4）免疫治療

對於PD-L1表達≥50%的EGFR/ALK/ROS1陰性或未知的患者，一線可以直接選用PD-1單抗Pembrolizumab用藥。治療失敗後可更換化療（區分腺癌和鱗癌）。因此，晚期NSCLC的一線治療一分為三，第一條以驅動基因為基礎的靶向治療之路，此為首選；第二條是在無驅動基因下對PD-L1檢測，若高表達（≥50%），可以使用Pembrolizumab ；第三條，沒有任何適應症的患者可以一線放化療。

在化療、靶向治療失敗的二線及三線治療上可以使用PD-1單抗，但EGFR/ALK/ROS1靶向治療失敗後的患者在選用PD-1單抗時要求腫瘤PD-L1高表達（≥50%）。

PD-L1,EGFR,ALK,ROS1陰性或未知：參考一線治療方案

7.IV期無驅動基因、鱗癌的治療

可用於治療腺癌的藥物貝伐單抗和培美曲塞沒有被批准治療鱗癌。

（1）一線治療

（2）二線治療

單葯化療：多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱、異環磷醯胺

（3）免疫治療

CheckMate017研究提示，Nivolumab二線治療晚期肺鱗癌效果優於多西他賽。

KEYNOTE-010研究提示，Pembrolizumab治療效果優於多西他賽。

（4）抗血管生成治療

Ramucirumab聯合多西他賽較多西他賽單葯組取得顯著的生存獲益。

Necitumumab聯合吉西他濱/順鉑與單純吉西他濱/順鉑相比，有顯著的生存獲益。

貝伐單抗聯合其他藥物也具有顯著的生存獲益。

II. SCLC的治療

小細胞肺癌（SCLC）是一種惡性程度高、易擴散、療效差、生存時間短的腫瘤。所以手術、化療、放射治療、生物免疫及分子靶向治療等的多學科聯合治療模式非常重要。

（1）分期

SCLC制定治療決策前應準確分期，需要行全身系統檢查。

NCCN治療小組建議SCLC採取AJCC TNM分期法與VALG二期法相結合。

（2）一線治療

局限期小細胞肺癌的治療

T1-2，N0期（早期）治療

1) 手術：肺葉切除淋巴結清掃

2) 輔助化療：含鉑兩葯化療

3) 術後N1和N2的患者：推薦輔助放療

因此，對於早期、體力狀況較好的SCLC患者，臨床應考慮手術化療或手術放化療的綜合治療模式。

超過T1-2，N0治療推薦

廣泛期小細胞肺癌的治療：含鉑聯合方案為主要治療手段

無局部癥狀或無腦轉移

有局部癥狀：化療相應部位放療

伴腦轉移：化療全腦放療

（3）二線治療

責任編輯：腫瘤資訊-Lilith

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