2017 版糖尿病指南：單葯降糖不佳時二聯如何選葯?

06-14

在 2 型糖尿病的高血糖治療中，如單葯治療 3 個月 HbA1c 未達標，還需二聯治療。2017 版《中國 2 型糖尿病防治指南》將 2013 版指南中的一線、二線、三線和四線高血糖的藥物治療改為了單葯、二聯、三聯治療和胰島素多次注射。

新版指南二聯治療藥物涵蓋了目前所有的高血糖治療藥物。

看似並駕齊驅的它們，臨床中應該如何選擇? 細讀 2017 版指南，結合最新循證依據，從以患者為中心的個體化治療出發，咱們慢慢尋找答案。

聯合 GLP-1RA

胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA）通過模擬天然 GLP-1 並激活 GLP-1 受體，且不易被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，因而增加活性 GLP-1 濃度而發揮降低血糖的作用。

同時能抑制胰高糖素分泌，延緩胃排空，通過中樞性的食慾抑制來減少進食量，降低體重，改善血脂、血壓等，對空腹血糖輕中度降低，餐後血糖中高度降低。

在 2018 美國臨床內分泌醫師協會（AACE）/美國內分泌學院（ACE）糖尿病指南中，該類藥物在二聯治療中推薦程度最高。因此，對於超重/肥胖伴有血脂異常、高血壓等代謝紊亂及食慾旺盛的 2 型糖尿病患者。

GLP-1RA 是優選的藥物之一，要注意終末期腎病不推薦，還需防範引發甲狀腺 C 細胞腫瘤風險（美國 FDA 黑框警告），如利拉魯肽不得用於有甲狀腺髓樣癌既往史、家族史及 2 型多發內分泌腫瘤綜合征患者。

LEADER 研究是一項大型、雙盲、隨機對照臨床試驗，該研究納入 9340 例罹患心血管疾病（CVD）或 CVD 高風險的 2 型糖尿病患者，評估利拉魯肽與安慰劑對患者心血管結局的影響。

隨訪 3.8 年（中位數）的結果顯示，利拉魯肽較安慰劑顯著降低 CVD 事件及 CVD 死亡。2017 版中國指南指出利司那肽和艾塞那肽在伴有心血管病史或心血管危險因素的 2 型糖尿病患者中應用也具有有益的作用及安全性。

但因利拉魯肽的心血管獲益證據更「硬」，已美國 FDA 獲批為具有心血管獲益的藥物，2018 年美國糖尿病學會（ADA）指南也推薦其作為 2 型糖尿病合併合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ACVDS）時聯用二甲雙胍的藥物之一。

當然，GLP-1RA 治療的高成本也是要考慮的因素。

聯合胰島素

二聯治療中，可根據患者情況（血糖難達標、體重無誘因下降、低血糖風險等）起始每日 1～2 次胰島素治療。胰島素包括基礎胰島素（中效及長效胰島素類似物）和預混胰島素。

基礎胰島素可睡前注射（起始劑量 0.1～0.3 U/kg/d），同時保留原有口服降糖藥物，聯用胰島素促泌劑時，患者須殘存部分胰島β細胞功能。

15 項隨機對照研究進行的匯總分析提示，使用二甲雙胍和或磺脲類藥物血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者起始基礎胰島素治療後能有效控制血糖，不會增加嚴重低血糖發生的風險。

起始每日 1 次預混胰島素，以劑量 0.2 U/kg/d 起始，晚餐前注射。HbA1c 較高時起始每日 2 次預混胰島素，起始劑量 0.2～0.4 U/kg/d，按 1∶1 的比例分配到早晚餐前。

聯合胰島素促泌劑

胰島素促泌劑分磺脲類和格列奈類。

前者包括短效製劑和中、長效製劑，可使 HbA1c 降低 1.0%～1.5%（去除安慰劑效應），以餐後血糖升高為主的患者，宜選擇短效製劑，如格列吡嗪、格列喹酮；以空腹血糖升高為主的患者或空腹、餐後血糖均高者，宜選擇中、長效製劑，如格列美脲等。

格列奈類則以降低餐後高血糖為主，降低 HbA1c 0.5%～1.5%。

促泌劑適用於有一定 β 細胞功能患者，同時注意考慮低血糖風險和體重增加可能，但無確鑿證據說明其加速 β 細胞功能衰竭。

瑞格列奈和那格列奈在腎功能不全時無需調整劑量，肝功能不全時慎用或調整劑量，磺脲類需根據肝腎功能確定劑量。

磺脲類的心血管安全性，已被 UKPDS 和 ADVANCE 等大型臨床研究證實。對 CVD 及其高風險者，可選擇對胰島β細胞具有高選擇性的格列齊特、格列喹酮等，不宜選擇對心肌的 KATP 通道有很高親和力的格列本脲。

聯合 α-糖苷酶抑製劑

α-糖苷酶抑製劑適用於以碳水化合物為主要食物成分和餐後血糖升高的患者。中國證據顯示，在二甲雙胍治療的基礎上阿卡波糖的降糖療效與 DPP-4 抑製劑（沙格列汀）相當。從小劑量開始，逐漸加量可減少胃腸道不良反應。

聯合 DPP-4 抑製劑（DPP-4i）

DPP-4i 通過抑制 DPP-4 而減少 GLP-1 在體內的失活，使內源性 GLP-1 水平升高而降糖，輕度降低空腹血糖，中度降低餐後血糖，研究顯示患者基線 HbA1c 水平越高降得越多，臨床上可根據情況決策。

西格列汀、沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病變發生風險，關於利格列汀的大型心血管終點研究，即 CAROLINA 和 CARMELINA 研究仍在進行中，最終結果將於 2018 年公布。

SAVOR-TIMI53 研究表明，在具有心血管疾病高風險的患者中，沙格列汀的治療與因心力衰竭而住院的風險增加，雖然其原因和機制還有待探討，但值得臨床注意。

聯合噻唑烷二酮類（TZDs）

TZDs 可使 HbA1c 下降 0.7% ～1.0%（去除安慰劑效應後），中度降低空腹血糖，輕度降低餐後血糖，增加體重。有心力衰竭（紐約心臟學會心功能分級Ⅱ級以上）、活動性肝病或轉氨酶升高超過正常上限 2.5 倍及嚴重骨質疏鬆和有骨折病史的患者應禁用 TZDs。

聯合 SGLT2 抑製劑（SGLT2i）

SGLT2i 通過抑制腎小管中從尿液中重吸收葡萄糖的 SGLT2 活性，促進尿葡萄糖排泄而降糖，中度降低空腹血糖，輕度降低餐後血糖，降低 HbA1c 約 0.5%～1.0%；同時減輕體重 1.5～3.5 kg，降低收縮壓 3～5 mmHg。

2018 年 AACE/ACE 糖尿病指南中，二聯治療時 SGLT2i 推薦程度僅次於 GLP-1 AR。

2017 版中國指南指出，研究顯示，在具有心血管高危風險的 2 型糖尿病患者中應用 SGLT2 抑製劑恩格列凈或卡格列凈，可使主要心血管不良事件和腎臟事件複合終點發生髮展的風險顯著下降，心衰住院率顯著下降。

美國 FDA 已批准恩格列凈降低成人 2 型糖尿病合併 CVD 患者心血管死亡風險的適應症。雖然中國指南未像 ADA 指南將恩格列凈和坎格列凈直接推薦用於合併 ACVDS 者以使心血管獲益，但臨床上可量體裁衣地選用。

開始 SGLT-2i 治療之前注意評估肝腎功能。使用過程中注意防範生殖泌尿道感染、酮症酸中毒、足趾截肢及骨折（見於卡格列凈）、急性腎損傷等風險。

臨床總結

二聯治療強調不同降糖作用機制的藥物聯用。還要具體問題具體分析，不必完全按照階梯治療模式。

若基線血糖較高，如 HbA1c＞7.5%，可直接考慮二聯治療；對於 HbA1c ≥ 9.0% 或空腹血糖 ≥ 11.1 mmol/L 同時伴明顯高血糖癥狀的新診斷 2 型糖尿病患者可考慮實施短期（2 周至 3 個月）胰島素多次注射的強化治療，或基礎胰島素聯合口服降糖葯治療。

2017 版糖尿病指南：單葯降糖不佳時 二聯如何選葯?