【述評｜胸腺切除術在重症肌無力治療中處於什麼地位？】

胸腺切除術的歷史沿革

早在上世紀初，Oppenheim和Weigert便發現了重症肌無力患者的胸腺腫瘤問題，因此引出了重症肌無力是內分泌失調所致的理論，這一發現比John Simpson的自身免疫性疾病理論還要早。1911年，Ernst Sauerbruch醫生切除了一名年輕女性患者的部分胸腺，驚訝地發現患者的癥狀得到了改善。從此以後，一系列針對胸腺的重症肌無力治療方案開始湧現，結果也不盡相同。

1939年，Alfred Blalock醫生使用氣管插管和胸骨切開術的新技術切除了胸腺腫瘤，並且在1941年首次對具有肌無力但沒有胸腺腫瘤的患者進行了經胸骨胸腺切除術。到了1944年，他完成了20例這樣的胸腺切除術，其中有13例得到了改善。然而時至1947年他卻表示，自己可能得到了胸腺與肌無力之間的關係，但似乎和所想的並不是一回事。

此後的一系列病例報道描述了多種胸腺切除術技術和患者結局，而後來的證據似乎表明，成功的胸腺切除術需要去除大血管和頸部周圍脂肪中微小的胸腺組織。其他的研究還表明，胸腺切除術的療效最多持續至疾病發作後5年，並且對於老年患者而言不太可能有效果。

為了解決這些問題，重症肌無力胸腺切除術研究（MGTx）得以開展，並證實了胸腺切除術的療效。

胸腺切除術研究回顧

這是一項國際性的多中心隨機對照試驗，比較了胸腺切除術和強的松連用，與單獨使用強的松的療效差異。研究納入了血清抗乙醯膽鹼受體抗體滴度≥1.00 nmol/L，或滴度為0.5～0.99 nmol/L加診斷性神經生理學檢查的126名重症肌無力患者。合併胸腺瘤或年齡超過65歲的患者被排除在外，患者的疾病持續時間不超過5年。

隨機分組後，患者開始接受強的松治療，劑量隔日滴定至1.5 mg/kg或總劑量100mg（以較低劑量者為準）。對於已接受皮質類固醇治療的患者，劑量可以滴定至120mg，以達到最低限度的維持狀態，即可以接受小的體征但沒有癥狀。在開始激素治療的30天內進行胸腺切除術，使用經胸骨胸腺擴大切除術，去除所有胸腺組織。

盲法狀態下的評價者在胸腺切除術後4個月開始對患者的激素進行減量，每2周減量10 mg，直到到達40 mg的劑量，隨後每個月減量5 mg，減至可以最低限度地維持患者病情的狀態。如果患者出現複發，則將藥物劑量滴定至維持狀態的最小劑量，4周後重新開始藥物減量。未能在12個月內達到維持狀態的患者，或者對激素治療有不可接受的副作用的患者，可以接受硫唑嘌呤2.5 mg/kg；如果硫唑嘌呤耐受性差，則使用其他免疫抑製劑。

由於臨床狀態改善可能與更大的激素劑量相關，而較差的臨床狀態與低劑量用藥相關，因此將研究的主要終點設置為3年間的時間加權平均定量重症肌無力（QMG）評分和時間加權強的松平均劑量。

?36個月的主要結果顯示：

?胸腺切除術使QMG評分提高2.84（6.15 vs 8.99）；

?胸腺切除術減少了強的松的劑量（平均隔日劑量，44mg vs 60mg）。

?次要結局還包括：

?住院率較低（9% vs 37%）；

?接受硫唑嘌呤治療的患者更少（17% vs 48%）；

?實現維持狀態的患者更多（67% vs 47%）。

?治療相關併發症在兩組之間沒有顯著差異。

專家評論：問題依然存在

MGTx研究提供了使用胸腺切除術減少類固醇激素用量的I類證據。然而，強的松的劑量出乎意料地高，可能是因為盲法評估者的主要任務是維持住患者無癥狀的狀態，而在臨床實踐中可能不會這麼嚴格。在胸腺切除術組中，達到這一狀態的患者比例為67%，並且維持了1至3年。然而，胸腺切除術的相對益處隨時間進展而下降，37%的強的松組患者在1年時達到了臨床狀態的維持，在3年時這一比例達到47%，而我們不知道此後這一比例是否會繼續上升。

除此之外，研究的次要終點更具說服力。胸腺切除術將需要硫唑嘌呤治療的患者比例從48%降至17%，這對於患者治療選擇來說是一個十分有用的觀察結果。不過，由於研究的樣本量限制，因此我們不知道性別、年齡或其他臨床因素是否會臨床獲益的情況產生影響。

MGTx研究使用的是經胸骨擴大胸腺切除術，這種手術會取出85%～95%的胸腺組織。異位胸腺組織對臨床結局有不利影響，因此其他手術技術是否會達到相同療效目前仍然存疑，除非其他手術可以達到和本術式相似的切除效果。

這一研究對於重症肌無力患者的臨床管理意味著什麼呢？胸腺切除術現已被證實是一種可以節省皮質類固醇用藥的治療，但是憑藉該治療即可誘導緩解而不需要皮質類固醇的這一希望仍然沒有實現。

不過，在最近的幾十年間，由於引入了免疫抑製劑，重症肌無力患者的預後也已得到顯著改善。雖然內鏡下胸腺切除術的發展避免了開胸手術，或許可以增加手術的熱情，但胸腺切除術和免疫抑製劑哪種更優目前仍然不清楚。

2015年英國神經病學家協會發表的重症肌無力管理指南推薦，對於45歲以下的血清陽性患者，應考慮進行胸腺切除術。在MGTx研究之後，這一年齡範圍可以擴展到65歲以下。然而，推薦的強度仍然應該維持在「考慮使用」而非「推薦使用」，目前仍需更多的工作來確定哪些患者組可能從胸腺切除術中獲益最多。Blalock醫生在上個世紀留下的疑問仍然存在。

醫脈通編譯自：Jon Sussman. Thymectomy: the more you know, the more you know you don』t know. Pract Neurol 2016;16:426–427. doi:10.1136/practneurol-2016-001543.