片劑產品中運用薄膜包衣技術的系統工程考慮

一、引言在片劑產品生產中，常要考慮的是如何在一定的成本控制下，不斷提高產品的質量和市場的競爭能力。除了考慮滿足生物藥劑學要求等因素以外，對大多數普通片劑產品，良好的外觀和穩定的內在質量是共同追求的目標。尤其是中藥糖衣片劑產品，因大多成分複雜和劑量較大，片劑質量不能令人滿意，常發生松片、裂片，浸膏製劑大多易吸潮，粘沖及崩解、溶出緩慢等等問題，對於應用新輔料、劑型改造等難度較大。近年來，已有越來越多的片劑生產企業採用薄膜包衣，以作為改善片劑產品質量的有效途徑之一。但在其中也發現一些對薄膜包衣還存在簡單理解，期望過高或沒有正確運用，特別較多地是缺乏系統性觀念的理解和運用，以至於沒有達到應有的效果。筆者下面就片芯、薄膜包衣和設備、工藝的研究以及一些在生產現場放大實踐中的體會，從改進片劑質量主要途徑出發，系統考慮和討論有關片芯製造、薄膜包衣材料因素、包衣設備和包衣工藝等問題。二、片芯製備的系統考慮1.片芯處方中輔料的選用運用薄膜包衣技術來改進片劑的質量，其首要基礎是片芯的質量，主要包括片芯的硬度、脆碎度、崩解、吸潮性，以及片面光潔度等性能指標。為此常調整原有的傳統輔料：澱粉、糊精或糖粉。在條件允許的情況下，選用一些較新的輔料,如常作為填充、粘合或吸附劑的有：微晶纖維素、預膠化澱粉、纖維素粉末、硫酸鈣、磷酸氫鈣、乳糖、微粉硅膠、羥丙甲纖維素（HPMC）、丙烯酸樹脂II、IV號、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、卡波普（Carbopol）等；常用崩解劑有：低取代羥丙基纖維素（L-HPC），羧甲基澱粉鈉（CMS-Na），交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVP-XL）等；環糊精也是在製劑中用於包合物製備較有特點的一種[1]。相對而言，一般西藥原料的純度高，劑量小，附加值高，能較容易應用新輔料和新工藝。而大多數中藥原料製劑性能較差：生藥粉末體積大，彈性大，易松片；浸膏粉多易吸潮，遇濕潤劑易結團，而在乾燥後，粘合性差，難崩解，表現為片劑的硬度（一般要求大於3KG）或脆碎度（常要求小於0.3%）不符合薄膜包衣的要求，另一方面片劑的崩解時間或吸潮性指標又常與前兩者相互抵觸，加上中藥劑量大，可以加入的輔料比例空間和成本限制較大，所以粘合劑的類型選用和配比則顯得比較重要。筆者在對麝香心腦通片、丹參片、乳癖消片、紅葯和固本益腸片等片劑的質量改進比較中，曾選用了上述大多數的粘合劑試驗，綜合性能較好的首選仍是微晶纖維素，但用量不能太低；PVP和Carbopol是可以粉末或配成漿液兩種形式加入，且是性能表現都很優異的粘合劑，但價格較貴，具有一定的引濕性。我們在比較中還發現，對Carbopol輔料[2]而言，其不僅具有出眾的可壓性和粘合性，加上其粒徑極小（<1μm），壓制的片劑外觀光潔度很出色，如在一些中藥浸膏粉的片芯試驗中，僅加入1%用量，就可看到片芯硬度、脆碎度和外觀明顯改善，此時對崩解時間影響不大。在片劑的濕制顆粒工藝中除乙醇、澱粉漿外，一般水溶性的HPMC、PVP等粘合液也較常用，且要在結合特定工藝（如根據選擇不同類型濕法制粒工藝的差別）的條件下，選擇好配漿液的濃度，溶劑乙醇與水的適當配比也至關重要；在特別要求防潮性能時，可選用不溶於水的丙烯酸樹脂粘合液來制粒，但要注意對崩解性能的影響，或再選用合適的崩解劑等[3]。另外在輔料的選擇上，應充分注意同種類輔料不同規格的性能區別和特點，尤其是國外的進口藥用輔料，有粒徑、松密度、流動性和含水量等差異，一般都具有不同系列的多種規格可供選用。正確、全面地理解和掌握不同輔料的性能差異和特點，更好地應用新輔料於片劑產品中，對提高片劑產品質量無疑具積極的作用。2.制粒工藝設備選擇的考慮片芯制粒工藝，分為濕法和干法兩大類。濕法制粒工藝常用的有：①普通搖擺過篩法、②高速切削法、③流化噴霧制粒法、④濕擠壓法等。干法主要有：①干擠壓法、②重壓法等。其中高速切削法（HighshearGranulation）是一種高效便捷，能替代傳統制粒的有效方法，目前在國內已有大量增長的趨勢，設備的生產廠家也已較多和成熟，其特點有工藝過程簡單，操作時間短，且顆粒圓整度好，目前國外已有帶氣流乾燥功能的如L.B.Bohle公司推出的GMA300型Granumator等；值得一提的是流化噴霧制粒法也稱「一步制粒法」，本法具有混合、噴液、制粒、乾燥等一整套功能，其製成的顆粒力度分布較窄，圓整度非常出色，流動性和可壓性都比較好，此法對中藥浸膏粉末的制粒工藝特別適宜，國內也已大量應用多年，設備的生產廠家在上海、重慶和江蘇等地都有。筆者近年來在對多種產品的質量改進中，比較了用普通搖擺過篩法和流化噴霧制粒法的生產工藝和最終結果，深感前者對處方和輔料的依賴性相對要求較高；而後者即使對輔料要求降低些，且無論從片劑的硬度、脆碎度、片重差異和外觀光潔度等性能指標或生產操作、控制的難易程度來看，都可優於前者。說明在一定條件下，輔料和工藝設備是可以相互協調和補充的。3.片芯處方和工藝設備的系統優化考慮對一個理想的片劑產品，從工藝技術的系統角度看，需要有最合理的處方、優良的藥用輔料，性能精良的設備和與之配合的工藝。要達到系統的優化組合，採用簡單的試驗比較一般較為困難或比較費時，需要進行科學的實驗設計，例如在產品處方和工藝優化技術中有正交設計、均勻設計、析因設計和中心複合設計等等，目前在國際上已經比較流行[4-7]。在對正確的實驗設計得到相應的數據後，一般就用統計的方法去分析，如多元逐步回歸、單純形和響應曲面法等、有許多精美的軟體包（SAS，SPSS，STATISTICA等）可利用。對一般生產廠家實際情形總是限定在一定的現實條件和成本控制下，來達到最佳的結果。例如對生產設備暫時無法改進的條件下，就要盡量對處方、選用輔料和部分工藝進行試驗；或者在產品質量改進中，已限制了片重或片徑大小和主葯成份所佔的比例範圍，則要更多地挖掘應用新輔料的潛力；或設備條件已較好，重點要控制成本，則要選擇價格比較低廉的輔料來篩選處方和一定的工藝條件。成功地應用實驗設計會大大縮短開發時間和降低成本，而且比起用其他方法來說，會有更好的性能結果並有更高的可靠性，經統計分析後，甚至可得出那些是影響結果的關鍵因素，必須嚴格控制，在工程學領域中是改進位造過程的性能非常重要的手段。三、薄膜包衣處方因素考慮1.薄膜包衣中的膜材料類型目前，國內在藥劑上常用的固體膜材料，根據不同的溶解性和使用要求分為三大類：1）能溶於胃液的膜材料有IV號丙烯酸樹脂（EudragitE），羥丙基甲基纖維素（HPMC），聚乙二醇6000（PEG6000），聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等；2）抗胃溶但溶於腸液的膜材料有丙烯酸II號、III號樹脂（EudragitL，S），鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP），鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）等；3）不溶解的膜材料有乙基纖維素，EudragitRL，RS等等。薄膜包衣時常按使用目的來選擇適當的薄膜形成劑。若按其機能來分類可分為：水溶性、胃溶性（溶於模擬胃液）、腸溶性、緩釋性四類基材，故薄膜包衣操作可分為水溶性薄膜包衣、胃溶性薄膜包衣、腸溶性薄膜包衣和緩釋性薄膜包衣等四大製造包衣工程。2.薄膜包衣處方主要特性考慮當在進行包衣操作時，片劑會由高處往下移動，此時片劑會衝擊並碰撞另一片劑，因此會對片劑上的膜衣有所影響。又當片劑在包裝或搬運時，片劑的滾動與撞擊也直接影響到膜衣本身，因為膜衣幾乎都是由高分子聚合物所構成，高分子易受外在環境所影響而改變其特性，為了使膜衣保持一定的強度來保護片芯，因此膜衣的力學性質必須加以了解。諸如抗張強度（tensilestrength），伸長量（elongation），楊氏摸量（Young』smodulus）和玻璃態轉換溫度等。對素片的物理保護而言，膜衣必須具備堅硬且堅韌的性質，但不可有脆性。這些性質可用屈服值（yieldpoint），抗張強度與彈性係數（elasticmodulus）來解釋。一個理想的薄膜應該是具有高的屈服值，高的伸長量以及高的彈性係數。用包衣處方中加入其它助劑如增塑劑和其適當的比例，可有效地改善薄膜包衣的力學特性。從薄膜的水蒸氣透過性考慮，片劑的包衣皆是由高分子所構成，由於高分子的特性使得氧氣或水蒸氣很容易透過，而透過性的大小將會影響內部藥物的穩定性，因此膜衣材質的選擇與添加劑的種類是決定氧氣或水蒸氣透過的程度。其中以水蒸氣的透過性更為重要。一般氧氣或水蒸氣經由薄膜的透過行為可由Fick法則[8]來說明：P=DS其中Cd與Cr分別為薄膜外部與內部的氣體或水蒸氣的濃度，h為薄膜的厚度，Q為透過量，A為表面積，D為氣體或水蒸氣的擴散係數，t則為時間，P為透過係數而S為溶解係數。3.薄膜包衣的色澤考慮A.色澤的類型與主葯關係等因素的考慮有些藥物本身無色澤，大多數中藥片芯為深褐色，為了便於治療心理、區別藥物的標誌、美化藥劑的外觀等，應注意色澤的考慮。如與血液有關的片劑常選用紅色類。有時還應與嗅味相協調，如含薄荷味的藥劑一般以淡綠色為宜；橘子味的配淡黃色等。B.色澤選擇時的穩定性考慮我們現在在薄膜包衣的配方中，為提高片劑色澤的穩定性，已採用了鋁色淀等水不溶性色料來替代糖衣中普遍使用的水溶性色素，有利於保證包衣片劑批與批之間的色澤穩定，均勻一致。筆者在此想強調的另一個也應該引起注意的是不同色澤之間的差異。當選用鋁色淀類色料的薄膜包衣時，儘管一般鋁色淀已比色素的穩定性有極大的提高。但畢竟其基本構成的合成有機物染料分子結構差別較大，使得它們之間在本質上已存在較大差別。如黃色（偶氮染料類）與赤鮮紅（氧雜蒽類）和亮藍（三苯甲烷類）等比較，尤其對光照，不同的PH值以及抗氧化還原性等因素，穩定性差異還是較明顯的，選用時應兼顧此差別。C.不同顏色遮蓋效率的考慮通常對深色片芯，硬度、脆碎度指標較差的片芯，以及要盡量降低生產成本的情況下考慮時，色澤選擇的考慮有時也不失為一種有效的解決途徑。一般來說，多數較深暗色的薄膜包衣遮色效率較高。D.著色劑的配色在包衣劑的開發與生產中，顏色的調配、檢測與控制是一個比較精細的過程，技術難度較大。我們知道，物質吸收可見光（波長380～780nm）波長的一部分而反射或透過其餘光線呈現色彩。著色劑實際上是起改變物體固有的吸收和反射光波的特性。色彩三要素指色調（Hue）、飽和度（Saturation）和亮度（Brightness）。色調是指色彩的基本特徵，如紅、黃、藍等。飽和度是指顏色的深淺。色調和飽和度統稱為色度，亮度是指色彩的明暗程度。任何一種色彩都是由不同比例的三種「獨立」的顏色（即基色）組合而成。物體的著色是按照減色法實現的，即通過改變光的吸收和反射而獲得不同的顏色，紅、黃、藍是最有效的相減基色。色彩配合的基本關係如下：組成二次色的兩基色之外的第三基色稱為該二次色之補色，如藍是橙的補色。二次色與其補色調合則色彩變得暗鈍。有關著色劑方面的技術一般廠家較難掌握和控制，這也是包衣劑之所以能夠較為迅速推廣的原因之一。4.薄膜包衣配方的個性化方案在了解和測試片芯中主葯成份和對生物製劑學方面等因素，片芯的崩解時限、硬度、脆碎度等物理化學性能基礎上，以及經包衣工藝的小樣預試後，建立個性化顏色、附著力、溶解性、防潮性和膜材料的力學性能等調配方案。上海醫工院華康藥用輔料技術公司研製開發的「捷彩」包衣劑，主要就是按特定用戶進行個性化的調配。四、包衣設備和包衣工藝考慮1.薄膜包衣的設備選用用於薄膜包衣的設備種類很多，國際上最常用的有Accela-cota快速包衣鍋（上海信誼葯業公司、延安藥廠等使用），Flo-Cater包衣設備，Wurster和Glatt型的流化床包衣設備，Strunk的浸沒式管道包衣設備、Dria包衣機等。例如Dria包衣機是採用逆流式通氣乾燥系統，即乾燥空氣可從裝在包衣鍋上的多孔板進入鍋內。其主要特點是逆流式通氣乾燥，可起到乾燥空氣把物料流動層向上推的作用，物料很輕地與鍋接觸，降低了對片芯的要求和損傷，且由於物料不受壓，丸粒和顆粒包衣也能在此機內進行。目前國內已有許多廠家生產高效包衣鍋，使用較廣的有北京航空工藝研究所和溫州製藥設備廠生產的BGB150型的高效包衣機，性能符合GMP標準。從目前國內的實際情況來看，作為一種過渡狀態，許多藥廠還是沿用傳統的糖包衣設備。雖然如乾燥速率、條件控制等方面與高效包衣鍋相比存在著較大的差距，這是由於進入的乾燥空氣僅與在翻滾片床表面的片芯接觸，乾燥速率較低，導致包衣時間的延長。但經過適當的改裝，選擇合適的包衣處方和包衣工藝，也是能夠得到較好的薄膜包衣片劑產品。當然全水性薄膜包衣工藝還是以採用高效包衣設備為妥。2.薄膜包衣工藝技術的運用在薄膜包衣的應用中，溶劑是參與包衣的一個重要組成部分，選擇溶劑時必須具備的條件是溶劑的特性能使高分子聚合物迅速溶解而配成相應的包衣溶液。溶劑的主要功能是把成膜劑均勻地傳送到製劑表面上。包衣者必須認識到，薄膜的最終性質及其特點在很大程度上是取決於包衣時所用的溶劑體系。在晶體溶液（例如糖或鹽）與樹脂（或聚合物）溶液之間存在著根本的差異。成膜劑通常不能製成飽和溶液。故當加入更多的溶質時，溶液變得更粘，並使此樹脂變得越來越難溶解。同時，在成膜過程中，當溶劑蒸發時粘度會增加，即所生成的薄膜可以認為是樹脂在溶劑中的高度濃縮溶液。所以必須充分考慮溶劑對包衣溶液乾燥速率的效應，因為這種效應影響包衣操作的速率和沉澱薄膜的性質。在包衣工藝程序中不停地攪拌藥片，以使它們分布均勻，或使之與其他物料（例如包衣溶液）進行接觸，並且有一段保證葯膜厚度均勻的最短時間。因此規定達到這種均勻性所需的最短時間是極為重要的，特別是在用噴霧裝置時更是如此，因為在任何一個時候，施加到片床上的溶液通常都是一小部分。故每一藥片必須通過多次噴霧直到它均勻地覆蓋了包衣溶液為止。倘若包衣均勻性難於達到，可把包衣溶液加以稀釋（從設備因素考慮，可改用多噴槍裝置來改善更好），這種方法延長了包衣的時間，卻使包衣物料在整個藥片表面上分布得更均勻。在包衣結束後，一般都要求有個乾燥過程，通常是低溫通風乾燥幾～十幾小時，以除去片芯和包衣上的殘餘溶劑並使薄膜硬化或固化。溶劑-聚合物的吸引力愈強，則除掉最後剩下的微量溶劑亦愈難。絕大多數的薄膜包衣技術單獨或混合使用下列溶劑：水、乙醇、甲醇、異丙醇、氯仿、丙酮、甲乙酮以及二氯甲烷。考慮到安全和成本等因素，常用溶劑推薦為乙醇-水或全水溶劑系統。在薄膜包衣工藝中，從總體而言，包衣操作應注意控制好進風溫度和進風量、排風量、噴量大小以及鍋轉速的協調關係，使片床溫度保持在36～42℃左右的平衡和成膜狀況良好的狀態。另外也要注意噴槍和片床的距離（15～30cm），噴射液扇面的調整，根據片芯的形狀、硬度和脆碎度大小等各種因素，適當調整包衣鍋轉速（不同大小的鍋有較大的差別）。噴槍口和被包衣物之間的距離也是左右包衣產品與產量的問題。距離太近會導致被包衣物過濕而凝集，距離太遠則導致包衣覆蓋量不夠。另外若是每一批產品的乾燥條件不同，則包衣的特性也會產生差別。當過度乾燥時，聚合物粒子之間不能密合，則包衣欠缺完整性，也會增加水分或藥物的透過性。對於用乳膠或微粒子水性分散液來進行包衣時，在包衣工程完成時，需要在較高溫度（40-60℃）下乾燥數小時使包衣的緻密度達到一定程度，此步驟稱為熟化（curing）。若片芯的脆碎度指標偏大，則要特別注意控制包衣初始階段的鍋轉速，等等。五、結束語從片劑產品開發或質量改進中應用薄膜包衣技術的角度看，要獲得較高的總體質量，是一個系統工程的問題。首先在片芯製備過程中，要在結合生產條件的基礎上，考慮重點方向，選擇適當的處方、輔料和工藝，製備出質量過關的片芯，為下一步薄膜包衣打下良好基礎，減輕對薄膜包衣工序的壓力。在薄膜包衣過程中，在考察了片芯的性能後，針對具體情況，應作出相對應的重點考慮方案，從包衣工藝上儘可能彌補已存在的不足，最終達到滿意的片劑產品。由於時間倉促，還有一些方面的內容沒有展開討論，不免仍有缺陷和不足，本次大會恰好是一次交流的機會，同行可相互切磋，交流提高。
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