難治性高血壓，路在何方？

2014年美國心臟病學會（ACC）第63屆年會於3月29日早8點（北京時間今日晚8點）已在華盛頓拉開帷幕。

2014ACC開場即為大家呈現最受矚目的SYMPLICTYHTN-3臨床研究——去腎交感神經術（RDN）與假手術的對照試驗。1月9日，該研究的贊助商曾在官網發布了一則令人吃驚的消息：該研究並未達到其主要療效終點，Symplicity射頻消融系統RDN降壓效果不優於假手術。

ACC2014共同主席Prediman博士這樣評價道，該試驗是迄今為止對RDN「最嚴格的考試」，希望研究者在隨後的演講中回答之前許多懸而未決的問題，包括試驗的全部結果：到底是技術使用存在問題，亦或是RDN這一概念本身就有問題？

RDN之路是否就此停滯或還須調整方向，我們只能等待研究者彙報最終結果。而對於廣大難治性高血壓患者而言，合理的藥物治療仍是主旋律。2013年《難治性高血壓診斷治療中國專家共識》基於現有研究證據指出：「須注意合理的聯合用藥（包括單片固定復方製劑），以達到最大降壓效果和最小不良反應。」

與單葯治療或傳統的階梯治療、序貫治療等方法相比，近年來出現的各種組方簡單（通常使用兩種指南推薦的降壓藥物）的單片復方製劑（single-pillcombinations，SPC）不僅可以顯著增加降壓幅度，同時可減少患者服藥數量和次數，有利於提高患者長期治療的依從性，提高降壓達標率。國內外多個高血壓指南均建議使用這些單片復方製劑。

我們都知道，高血壓的發生與進展是多種機制引起的病理生理過程：比如有小動脈壁張力過高、交感神經興奮、RAAS激活及鹽負荷容量大等，而常用的五大類降壓藥物[利尿劑、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）]一般來說都只能針對某一機制起作用，所以，採用聯合治療是提高達標率的重要手段。

我國臨床主要推薦應用的優化聯合治療方案是：二氫吡啶類CCB＋ARB；二氫吡啶類CCB＋ACEI；ARB＋噻嗪類利尿劑；ACEI＋噻嗪類利尿劑；二氫吡啶類CCB＋噻嗪類利尿劑；二氫吡啶類CCB＋β受體阻滯劑。次要推薦使用的聯合治療方案是：利尿劑＋β受體阻滯劑；α受體阻滯劑＋β受體阻滯劑；二氫吡啶類CCB＋保鉀利尿劑；噻嗪類利尿劑+保鉀利尿劑。那麼，哪種聯合方案的SPC才是優化的組合？

臨床研究發現，將作用機制不同的降壓藥聯合使用，不但可以取得良好的降壓效果，保護靶器官不受損傷，還能有效地減少各種降壓藥的用量及副作用。ARB＋噻嗪類利尿劑，便是屬於機制不同的兩種降壓藥的組合。

1.從機理上來講，在眾多SPC組合方案中，ARB與小劑量利尿劑聯合使用具有協同機制：即在增強降壓療效的同時，可以減輕甚至抵消不良反應，是合理的聯合用藥方案。

2.從降壓達標率看，加拿大一項頭對頭的回顧性「真實世界研究」（realworldstudy，RWS）[2]顯示：ARBs＋氫氯噻嗪（HCTZ）、ACEIs＋HCTZ、ARBs＋CCBs、ACEIs＋CCBs四種組合相比，ARBs+HCTZ達標率最高，可高達35％。

3.從靶器官保護與終點事件看，ARB＋噻嗪類利尿劑的組合可以給患者帶來明確的心腦事件獲益。LIFE研究結果證實：ARB+利尿劑（A+D）顯著降低老年患者心腦血管事件；而HYVET研究結果證實：即便是老老年患者，A+D方案也能帶來明確的心血管獲益。或許有人提出：ACCOMPLISH試驗結果表明，貝那普利+氨氯地平聯合方案優於貝那普利+氫氯噻嗪，可明顯降低複合終點事件。這是否說明ACEI＋CCB優於ACEI＋利尿劑？我們從以下幾方面來看。

首先，ACCOMPLISH研究納入CCB強適應證人群，排除CCB不適應、但同時是利尿劑強適應證的心力衰竭患者。其次，2003年發表在JAMA雜誌上的薈萃分析結果顯示，小劑量利尿劑降低冠心病和充血性心力衰竭風險優於CCB。因此，ACCOMPLISH研究結果並不具有普遍意義，且該研究是 ACEI與利尿劑或CCB聯合治療的療效比較，不能代表ARB與利尿劑或CCB的療效對比結果。

復代文（纈沙坦/氫氯噻嗪）是經典的A+D組合。其組分纈沙坦可減少甚至抵消氫氯噻嗪可能的不良反應（如低血鉀和糖脂代謝異常）；而利尿劑反過來可增強纈沙坦的降壓療效。

一項納入871例成年原發性高血壓門診患者的多中心RCT[3]表明：纈沙坦/氫氯噻嗪降壓療效優於纈沙坦和氫氯噻嗪單葯；另外一個納入43項已發表的RCT薈萃分析[4]發現，無論是收縮壓還是舒張壓，降壓幅度都大於其他ARB/HCTZ。由於是SPC，纈沙坦/氫氯噻嗪治療持續性和依從性均顯著高於自由聯合。復代文強效降壓的同時亦具有良好的安全性。研究[3]顯示，接受纈沙坦/氫氯噻嗪治療患者血鉀下降的比例與安慰劑相當，甚至低於安慰劑；同時患者血尿酸升高的比例也與安慰劑相當。

參考文獻：

[1]PeterBramlage,et al.Current Medical Research and Opinion. 2007; 23(4): 783-91.

[2]PetrellaR,Michailidis P. ClinTher. 2011 Sep;33(9):1190-203.

[3]BenzJR,et al. J Hum Hypertens, Dec1998; 12(12): 861-6.

[4]ConlinPR,et al. Am J Hypertens,2000,13(4):418-26.

（作者：山東齊魯醫院心內科葛志明）

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