深靜脈血栓形成的管理及血栓後綜合征的預防

06-14

本文原載於英國醫學雜誌中文版2012年第1期

王丁一譯

王辰校

衛生部北京醫院

-----

下肢深靜脈血栓形成(DVT)的全球年發病率為1.6/1000¹。傳統觀點認為，下肢靜脈血栓來源於小腿部的深靜脈，並逐漸向近心方向延伸，其癥狀取決於受累靜脈的部位(表1)²，包括下肢腫脹、疼痛和發紅等。此類患者具有發生肺栓塞的危險³。即使接受了最恰當的保守治療——抗凝治療和物理加壓，仍有四分之一的DVT患者在發病後1年內發生血栓後綜合征，並有三分之一在5年內複發DVT⁴。血栓後綜合征將大幅降低患者的生活質量⁵。一些更加積極的治療手段——如使用導管直接溶栓清除早期血栓——與普通抗凝治療相比，可能改善DVT患者的預後^{4,5,6,7,8,9,10,11,12}。我們根據近年的指南、隊列研究、小規模隨機對照研究和薈萃分析，為普通讀者回顧了DVT的普通治療和新型、更積極的治療手段。目前有3項隨機對照試驗正在研究導管直接溶栓的結局，本文全體作者參與的CAVA研究就是其中之一(實驗註冊號：NCT00970619)。
哪些人群易患DVT?

靜脈的血栓形成需具備三要素：高凝狀態、血流淤滯和血管壁完整性破壞。發病的主要原因可能為上述一個或多個因素，取決於患者的潛在危險因素。表1所示為下肢靜脈血栓形成的最常見部位²。表2概述了已知的造成DVT的危險因素⁶。
怎樣診斷DVT?
DVT患者通常表現為下肢疼痛、腫脹、不同程度的皮膚髮紅或肌肉痙攣。DVT局限於腘靜脈時最常累及小腿。當DVT產生於或向近心方向延伸至髂股靜脈區段時，患者常表現為整個下肢腫脹，更嚴重的疼痛和皮膚髮紅。患肢的活動也會因其沉重感和疼痛而受到影響。重症患者可能發展為股青腫(圖1)。
圖1 股青腫：患者左下肢腫脹發炎，外觀呈藍-紅色，疼痛嚴重。見於深靜脈血栓形成引起靜脈迴流完全受阻時，最終可引起下肢壞疽
由於上述DVT的臨床表現對臨床評分系統不特異，因此我們開展了診斷性檢查。

Wells評分用於評估患者發生DVT的危險因素，該方法是一種得到最廣泛驗證的評分手段(框圖1)。Wells評分低於2分的患者發生DVT的危險性低，等於或高於2分的患者近期發生DVT的危險性則較高⁷。D-dimer檢測提示有血凝塊降解產物出現，其對DVT的敏感性為95.3%，特異性為44.7%。該檢測的陰性預測值很高，為97.7%，使之成為排除DVT的有效方法⁸。血液中D-dimer檢測陰性和Wells評分小於2分便可排除DVT，無需進行多普勒超聲檢查⁹。
對於臨床表現符合DVT、Wells評分≥2分和(或)D-dimer檢測陽性的患者，需要藉助影像學確診。無創性雙點式多普勒超聲是現階段診斷DVT的常規影像學方法。與金標準(侵入性靜脈造影)相比，此方法在診斷或排除膝關節以上血栓的敏感性為98.7%，特異性為100%，對膝關節以下DVT的敏感性為85.2%，特異性為98.2%¹⁰。計算機斷層顯像(CT)靜脈造影及磁共振靜脈造影可用於描繪DVT的準確範圍(圖2)^11，12。
圖2 磁共振靜脈造影顯示左下肢血栓，自腘靜脈延伸至股總靜脈；紅色箭頭所指為血管內血栓的位置
治療DVT的重要性何在？
肺栓塞的風險

DVT若不治療，將有50%的患者發生有癥狀的肺栓塞，在出現最初癥狀1小時內死亡的危險性為10%。治療DVT的主要目的是預防肺栓塞、血凝塊播散和DVT複發^13,14,15。
血栓後綜合征風險
此外，43%～47%的患者在有癥狀性DVT發病兩年之內發生血栓後綜合征，亦有研究報道，髂股靜脈DVT患者的發生率更高(>60%)^2，16。血栓後綜合征由靜脈血流持續性阻塞及靜脈功能不良引起靜脈高壓所致，呈慢性進展。近期的一項觀察性研究發現，血栓後綜合征患者的生活質量嚴重低於糖尿病、阻塞性肺病和充血性心力衰竭等其他慢性病的患者。患者會出現下肢沉重感、疼痛，可伴有肌肉痙攣、感覺異常和瘙癢。下肢檢查可見水腫，伴有靜脈曲張和(或)皮膚色素沉著。根據最新制定並得到驗證的Villalta分級(圖見網站bmj.com)¹⁷可對患者進行分類。一項回顧性研究顯示分別有30%、10%和3%的DVT患者發生輕度、中度和中度血栓後綜合征，伴有反流的靜脈阻塞更顯著增加了發病風險¹⁸。以下因素往往預示著患者嚴重的血栓後綜合征將長期存在：1個月內發生更嚴重的血栓後綜合征、DVT範圍大(如髂股靜脈之於小腿靜脈)、體重指數高、既往同側DVT史、高齡和女性等²。
靜脈潰瘍的風險

血栓後綜合征患者有3%～5%發生靜脈潰瘍，該病通常疼痛嚴重，對治療反應差且易於複發¹⁹。靜脈潰瘍會極大地降低患者的生活質量，並造成高昂的醫療費用。圖3所示為一血栓後綜合征患者的靜脈潰瘍病。
圖3 下肢靜脈潰瘍。活動性潰瘍是血栓後綜合征最嚴重的表現形式。潰瘍附近可見深紅色色素沉著和痛性皮膚增厚(脂性皮膚硬化)
目前DVT的標準治療是什麼？
DVT的標準治療手段是即刻開始抗凝治療，應用皮下注射低分子肝素及後續口服抗凝藥物。彈力襪加壓治療和早期活動也是保守治療的一部分²⁰。美國胸科醫師學會(ACCP)基於1A級高質量隨機對照試驗證據制訂了指南¹³，該指南建議患者立即開始抗凝治療，即皮下注射低分子肝素，至少應用5天，同時使用口服抗凝葯如華法林，持續至少3個月。口服藥物的應用時間取決於DVT的病因及血栓能否被清除。單純抗凝治療可將肺栓塞風險降至3.8%，DVT複發風險降至30%，血栓後綜合征風險降至82%。
ACCP指南同時推薦立即開始加壓治療，用加壓繃帶或彈力襪保持壓力30～40 mm Hg，至少持續2年。這一建議也是根據高質量隨機試驗證據提出的。加壓治療並不能降低肺栓塞和DVT複發的風險，但已被驗證可將2年內發生血栓後綜合征的概率降低約50%。指南還建議及早開始活動，在家開展保守治療也是安全的^{13，21,22,23}。
儘管標準治療手段可降低肺栓塞、DVT複發和血栓後綜合征的風險，患者發生肺栓塞、DVT複發(5年內30%)和血栓後綜合征(2年內43%)的風險仍在升高。抗凝治療也會增加嚴重出血性併發症的危險性^24,25,26。這便引發了一些研究來探尋治療DVT的新手段。
目前是否有治療髂股靜脈DVT的新方法治療正在研究中？
導管直接溶栓
最近的一項觀察性研究發現，治療中血凝塊的溶解程度與髂股靜脈DVT的長期預後直接相關²⁷。髂股靜脈DVT患者與該節段以下DVT患者相比，血栓複發的風險是後者的兩倍²⁸。根據此項研究的結果，專家認為，採取更加積極的清除血栓方法可使髂股靜脈DVT患者受益最多。
全身性溶栓的目的是間接溶解血凝塊。一項系統評價指出，其應用可使靜脈的通暢性輕度增加，但出現臨床相關出血併發症的風險很高，故系統性溶栓已不再應用於DVT²⁹。然而，一項針對導管直接溶栓的非隨機性前瞻性研究將溶栓藥物通過導管直接作用於血栓，發現該方法能夠在不造成明顯全身影響的情況下安全地溶解血栓，並可同時修復靜脈瓣功能，預防血栓後反流(血栓後綜合征的另一個危險因素)³⁰。多個非隨機研究和兩項小型隨機對照研究通過比較導管直接溶栓和標準抗凝治療，發現導管直接溶栓與單純標準抗凝治療相比，可降低血栓後綜合征的發生率^w1-w9。一項對於已發表研究的系統評價提出，導管直接溶栓作為DVT標準治療的輔助手段可將血栓後綜合征的發生率從78%降至27%，儘管仍有8%接受溶栓治療的患者出現小面積出血併發症。對於髂股靜脈DVT導管介入溶栓治療的小型回顧性研究指出，健康相關生活質量(HR-QOL)的有效問卷表明，成功進行導管介入溶栓治療可提高生活質量，但仍需進一步研究^w2,w4。
目前正在進行的有3項大型隨機對照試驗，目的是研究導管直接溶栓的有效性和安全性(分別為挪威的CaVent^w10、北美的ATTRACT^w11和荷蘭的CAVA試驗項目)，其主要結局評估指標設定為血栓後綜合征的風險，這一結果非常值得期待。如果它們能夠有力地指出運用化學和機械方法清除血栓可明顯減少血栓後綜合征並改善臨床預後，這將使髂股靜脈DVT的治療發生革命性變化。
機械與化學溶栓治療相結合
目前有多種導管直接溶栓裝置將機械動力與化學溶栓相結合(圖4)，其中有一種裝置已被證實可有效治療外周動脈閉塞^w5、大面積肺栓塞^w12和急性缺血性卒中^w13，^w14。研究者通過兩個小組的患者對超聲加速導管直接溶栓治療DVT進行評價，得到了具有可比性的結果^w5，^w6。
圖4 藥物-機械溶栓裝置概述。(A和B)EKOS Endowave外周溶栓系統由多腔灌注導管、同軸超聲內核和控制器組成，控制器可同時向血栓內發射高頻(2.2 MHz)、低能量(0.45 W)的超聲波和溶栓藥物。超聲加速導管直接溶栓在普通導管直接溶栓的基礎上克服了操作時間長和藥物濃度高的不足。超聲能量在體外實驗中已被證明能夠通過降解纖維基質和顯露纖溶酶原受體位點來增加溶栓藥物的攝取、提高穿透血栓的能力。(C)Trellis-8導管直接溶栓裝置將球囊控制血栓法與藥物-機械溶栓相結合。導管置入後，把近端和遠端球囊膨起以將血栓隔離，溶栓藥物從導管內注入，從兩球囊間的多方孔洞排出。然後取出導絲，在兩球囊間置入硬質正弦金屬絲，再用電池動力發動機以3000 rpm速度轉動金屬絲，如此便將機械溶栓與溶栓藥物結合起來。(D)Angiojet脈衝功率系統採用高速流體流與流體動力結合的方法擊碎血栓，從導管入口灌入生理鹽水的同時從出口抽吸，在負壓作用下將碎片從導管末端抽出。夾住導管出口時，入口可作為機械性"灌注系統"將預先裝入的溶栓藥物注入血栓中
由於目前只有低級別證據支持機械與化學溶栓相結合裝置的使用^w15，因而需要大樣本隨機研究對該系統進行評價。荷蘭的CAVA項目正在評價EKOS Endowave系統^w16。