收藏！骨質疏鬆的藥物治療，一文弄懂！

來源："醫學之聲"微信號；作者：張雨雨

骨質疏鬆症（osteoporosis,OP）是一種以骨量降低和骨組織微結構破壞為特徵，導致骨脆性增加和易於骨折的代謝骨病，按病因可分為原發性和繼發性兩大類，原發性又包括I型原發性OP即絕經後骨質疏鬆症，發生於絕經後女性，II型原發性OP即老年性OP，見於老年人。繼發性OP的原發病因明確，常由內分泌代謝疾病或全身性疾病引起。

骨質疏鬆症的治療措施分為基礎措施和藥物治療兩個方面，基礎措施是指增加維生素D和鈣劑的攝入，藥物治療主要分為抑制骨吸收、促進骨形成及其他藥物。

美國國家骨質疏鬆基金會指南推薦原發性OP的治療人群包括：髖部及椎體骨折、骨密度下降（T值小於或等於-2.5SD）、絕經後婦女、50歲以上骨量減少的男性（10年髖部骨折發生率大於或等於3%，骨質疏鬆引起其他重要部位骨折的發生率大於或等於20%）。

第一，鈣劑和維生素D。

①不論何種OP均應補充適量鈣劑，使人體每日元素鈣的總攝入量達800-1200mg，除了飲食補充外，還可補充葡萄糖酸鈣，碳酸鈣、枸櫞酸鈣等製劑，補鈣目的是為延遲鈣的丟失速度，補鈣的最佳時間應在晚餐後和入睡前之間；

②補鈣的同時要補充活性維生素D 400-600IU/d，非活性維生素D主要用於OP的預防，而活動維生素D可促進腸鈣吸收，增加腎小管對鈣的重吸收，抑制PTH分泌，可用於各種OP的治療，有研究發現，男性髖部骨折風險與血清中25-（OH）-D3的水平下降有關，尤其是低於25ng/ml時，可顯著增加男性髖部骨折風險,維生素Ｄ缺乏可能出現散在的疼痛和肌無力.

第二，雄激素和雌激素。

①雄激素，用於男性OP的治療，天然的雄激素主要含有睾酮、雄烯二酮和二氫睾酮，但一般選用雄酮類似物苯丙酸諾龍或司坦唑醇，雄激素對肝有損害，並常導致水、鈉瀦留和前列腺增生。

②雌激素，用於絕經後OP的預防和治療，常用製劑和用量為：微粒化17-β-雌二醇或戊酸雌二醇1-2mg/d，炔雌醇10-20μg/d，替勃龍 1.25-2.5mg/d，尼爾雌醇 1-2mg/w，雌二醇皮貼劑 0.05-0.1 mg/d。使用注意事項：雌激素補充治療的療程一般不超過五年，使用期間要定期進行婦科和乳腺檢查，如子宮內膜厚度>5mm，必須加用適當劑量和療程的孕激素，反覆陰道出血者應減少用量或停葯；子宮內膜癌和乳腺癌患者，子宮肌瘤或子宮內膜異位患者應禁用。

第三，二膦酸鹽。

二膦酸鹽抑制破骨細胞生成和骨吸收，主要用於骨吸收明顯增強的代謝性骨病，也可用於高轉化型原發性和繼發性OP，但老年性OP不宜長期使用。常見的二膦酸鹽類藥物主要分為四類：

①依替膦酸二鈉 400mg/d，一般使用2-3周，通常需隔月1個療程。

②帕米膦酸鈉，用注射用水稀釋成3mg/ml濃度後加入生理鹽水中，緩慢靜脈滴注不小於6小時，每次15-60mg，每月注射1次，可連用3次，此後每3個月注射1次或改用口服製劑。

③阿侖膦酸鈉，10mg/d，服藥期間無需間歇，或每周口服1次，每次70mg。

④唑來膦酸，為新一代二膦酸鹽，每年只需1 次靜脈滴注的給藥方法，不僅降低了口服藥物所導致的胃腸道等不良反應，而且大大提高了患者的依從性，研究發現，對於長期服用激素治療的患者，每年1 次靜脈滴注唑來膦酸比每日服用利塞膦酸更有助於提高骨密度。在患有癌症的女性患者中，使用嗎啡治療與骨質疏鬆的患病無關，但是在骨質疏鬆的發展過程中，唑來膦酸的使用可以突出嗎啡對骨骼的保護作用。

必須要警惕的是二膦酸鹽常見的兩類不良反應為即下頜骨壞死和非典型股骨骨折，這兩種不良反應可能與長期使用雙膦酸鹽引起骨代謝狀態低下有關。

第四，降鈣素。

為骨吸收的抑製劑，主要適用於高轉換型OP，OP伴或不伴骨折，變形性骨炎，高鈣血症，作用機製為通過特異性抑制破骨細胞的活性，抑制骨吸收，通過中樞特異性受體的作用，降低神經細胞中鈣離子的濃度，可降低前列腺素的合成、增加內啡肽的釋放，通過抑制疼痛因子和增加鎮痛因子雙重作用緩解骨質疏鬆症的疼痛癥狀。

主要要製劑有兩種，①鮭魚降鈣素，每次50-100U，皮下或肌內注射，有效後減為每周2-3次，每次50-100U。②鰻魚降鈣素，每次20U，每周肌注2次。

第五，甲狀旁腺素（PTH）。

小劑量的PTH可以促進骨形成，增加骨量，對於老年性OP，絕經後OP，雌激素缺乏的年輕婦女和糖皮質激素所致的OP均有治療作用，PTH可單用，400-800U/d，療程為6-24個月，或與雌激素、降鈣素或活性維生素D聯用。

第六，選擇性雌激素受體調節劑（SERM）和選擇性雄激素受體調節劑（SARM）。

①SERM主要用於絕經後骨質疏鬆症的治療，可增加BMD，降低骨折發生率，但偶可導致血栓栓塞性疾病。代表藥物為雷洛昔芬，有研究表明，使用雷洛昔芬治療使既往無椎體骨折史的女性OP患者的椎體骨折風險降低55%，有骨折史的椎體骨折風險率降低30%。此外，雷洛昔芬還能降低乳腺癌的發生；

②SARM具有較強的促合成代謝作用，有望成為治療老年男性OP的理想藥物。

第七，新型靶向治療藥物。

隨著成骨及破骨細胞對骨作用的分子間信號通路等骨生物學研究的深入，一些治療靶點被發現。目前，較有前途的新的治療藥物主要有抗核因子κB 受體活化因子配體單克隆抗體狄諾塞麥，組織蛋白酶K抑製劑奧達卡替，Src 激酶抑製劑沙拉替尼等。

①狄諾塞麥，又稱AMG-162，是一種針對RANKL的單克隆抗體。狄諾塞麥是第一個和唯一一個獲批的特異性靶向RANKL的藥物，是在對OPG/RANKL/RANK系統深刻認識的基礎上研發的新型骨吸收抑製劑。狄諾塞麥與RANKL 有高親和力，從而抑制破骨細胞的增殖、分化及活性，狄諾塞麥的不良反應包括濕疹和蜂窩織炎，因RANKL作用於免疫細胞，故使用狄諾塞麥前應慎重評估感染的風險；

②奧達卡替，選擇性可逆性抑制組織蛋白酶K，可以快速降低骨吸收。由於其療效不會受到食物的影響，無需在空腹時服用，因此奧達卡替比二膦酸鹽類藥物服用起來更方便，有研究發現，每周50 mg 奧達卡替能使骨密度顯著增加，腰椎骨量可增加5.5%，雙髖部骨量可增加3.2%，並且奧達卡替可以很好地耐受，但是確切臨床數據仍在研究過程中。

③沙拉替尼，Src 激酶抑製劑，目前，沙拉替尼正在進行Ⅱ期臨床試驗，NCT00752206用於治療骨肉瘤，NCT00558272用於治療骨轉移瘤，而用於治療骨質疏鬆症的Ⅱ期臨床試驗還尚未開展，但作為未來新的研究方向，還是值得憧憬的。

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