腫瘤標誌物的局限性誰來實現？

06-14

腫瘤活檢"金標準"很困惑癌症是威脅人類生命威脅人類生命的主要病因之一，中國人一生患癌概率22%，每分鐘全國5人死於癌症。目前，癌症檢查的通過臨床癥狀、影像學和組織病理分析進行綜合判斷，臨床癥狀病因複雜，而目前的影像設備只能發現小到直徑1-3厘米的佔位性病變，病理學檢查也就是我們常說的活檢，是腫瘤診斷的金標準。但這需要腫瘤生長到一定大小進行手術從局部組織取樣切片做病理檢查。

活檢取樣要藉助一些物理檢查如CT或超聲引導下進行，最先進的影像設備最小只能發現0.5厘米的腫瘤，顯然，更小的腫瘤想要得到活檢組織是很困難的，而要等腫瘤增大後再檢查勢必會延誤疾病的診斷和早期治療，臨床確診的癌症多是晚期。另一方面，活檢方法無法監測原發性腫瘤隨著時間的變化，而且活檢給患者帶來很大的痛苦，使得檢驗人員並不能頻繁對轉移部位進行採樣。儘管活檢取樣被認為不會導致癌細胞擴散，但最新研究表明手術或活檢傷口可能導致腫瘤惡化，腫瘤無創診斷一直是臨床早期診斷、個性化治療、治療預後檢查的理想化方案。

癌細胞在發生、增殖、分化、轉移、壞死崩解等過程中異常轉錄、表達、分泌或釋放一些有關的物質，機體對腫瘤存在和生長做出反應也會異常產生或上調一些生理物質，主要包括蛋白質、多肽、激素、酶、多胺、癌基因產物、病毒抗原、遊離細胞等，它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質。用生物化學，免疫學、分子生物學及細胞生物學等方法輔以先進的儀器手段可以測定這些物質，判定與腫瘤活動密切的相關信號可作為腫瘤標誌物。腫瘤標誌物被可用於鑒別癌症類型、判斷癌症分期、預測癌症生長速度、治療靶點確定、藥物反應選擇、觀察治療效果、監測複發和預後評價等。腫瘤標誌物檢測早期發現無癥狀微灶腫瘤的唯一途徑。理想的腫瘤標誌物應具備以下特徵：1. 高靈敏度：在體液中特別是血液中易於檢測，能在極早期發現腫瘤，假陰性低不漏診；2. 特異性強：即人體正常組織不分泌，不同的腫瘤擁有相對應的腫瘤標誌物，假陽性不誤診；3. 可定位：具有器官特異性，可用於判斷病變位置；4. 可定量：測定方法精密度、準確性高，操作方便，在體液中的水平應與瘤體大小、臨床分期密切相關；5. 病理相關：可據此判斷腫瘤進展、療效、預後、複發判斷；6. 半衰期短：可反映腫瘤的動態變化，監測治療效果、複發和轉移。

腫瘤標誌物現實很骨感科學家不遺餘力地尋找腫瘤標誌物，撲捉黑夜中的每一個亮點，抓到每一個蛛絲馬跡，從蛋白到糖類，從DNA 到RNA，從激素到同工酶，從基因組到代謝組，從轉錄組到代謝組，從信號轉導到表觀遺傳。1928年後，眾多的腫瘤標誌物如癌胚蛋白、激素、酶類、癌基因、miRNA、lncRNA、循環腫瘤細胞等腫瘤標誌物相繼被發現，並用於臨床檢測，新的腫瘤標誌仍在不斷發現。但不得不承認這些標誌物臨床應用價值十分有限：

靈敏度低：雖然腫瘤標誌物檢查已廣泛應用於臨床，但現用的腫瘤標誌物敏感性和特異性均有限，對腫瘤早期階段（Ⅰ，Ⅱ期）的陽性率低，至今尚未發現可以代替病理檢查「金標準」的腫瘤標誌物。單一腫瘤標誌物檢查的結果根本不能作為腫瘤診斷的依據，有70%AFP升高的人，最終檢查結果顯示並未得肝癌。同時，腫瘤標誌物檢測呈陰性不一定就能排除腫瘤，因其檢測存在假陽性或假陰性。腫瘤標誌物一般不適用於正常人群的體檢，否則對於出現假陽性的被檢者，可能會出現較大的精神壓力。特異性差：腫瘤標誌物與腫瘤並非一一對應，因為同一腫瘤可含有一種或多種腫瘤標誌物，不同腫瘤或同種腫瘤的不同組織類型可有共同的腫瘤標誌物，也有不同的腫瘤標誌物。腫瘤標誌物檢測呈陽性不一定是腫瘤，而僅僅是一種提示和信號，需要結合患者的病史、癥狀、體檢及影像檢查來綜合判斷。比如某些良性疾病、某些生理變化(如妊娠和月經)以及紅斑狼瘡、腎小球腎炎等自身免疫性疾病，腫瘤標誌物多呈陽性反應；因此，臨床上採用腫瘤標誌物的組合檢測來提高靈敏度。不能定位：腫瘤標誌物器官和組織特異性通常較差，因此，診斷特異性能達到80%以上，就已經是特異性很好的標誌物，但由於腫瘤在人群中的流行率很低，因而腫瘤標誌物如採用定性的方法進行檢測，其陽性預示值很低。也就是說，單以腫瘤標誌物檢測陰、陽性來判斷一個患者是否存在腫瘤，其假陽性率將很高。腫瘤確診一定要有組織或細胞病理學的診斷依據。因患者個體差異、患者具體臨床情況等因素，腫瘤標誌物的分析要結合臨床情況，從多個角度比較，才能得出客觀真實的結論。缺乏預測性：腫瘤標誌物因為其特異性不高，基本上只能用於腫瘤的療效觀察以及治療和複發監測，聯合檢測不應是出於腫瘤診斷的目的，而是在腫瘤患者治療前，篩選能靈敏地指示療效以及治療和複發的標誌的方法。因為如果單個腫瘤標誌物不具備特異和靈敏診斷腫瘤的價值，則也不可能出現理想的對某一腫瘤特異靈敏的聯合應用模式。但有些腫瘤標誌物的聯合檢測對特定腫瘤有意義，如AFP、HCG和乳酸脫氫酶可作為睾丸癌診斷/病例發現、疾病分期、預後、複發和治療監測。AFP也可用於區分非精原和精原細胞腫瘤。缺乏一致性：惡性腫瘤在不斷發展過程中，可能就沒有一以貫之，自始至終都存在某些標誌物。一種標誌物在不同患者的同一類腫瘤，在同一腫瘤的不同細胞群體，在同一群體生長的不同時段，其表達顯著不同，可以從高度表達到完全缺失，迥然有異。這種現象被稱之為腫瘤抗原表達的異質性。癌變過程中局部局部組織的整體需要有的基因關閉了，有的基因開放了。這種時序的變化，在不同的細胞並不完全同步，不同細胞群體在不同生長階段有自己的標誌，有自己的通路，腫瘤發生髮展過程可以呈現出一個多基因調控、多分子表達的表象。假陽性假陰性：多數標誌物是細胞增生或增生細胞的產物，其在正常生理狀態也可以陽性，甚至數值很高。比如CEA 在孕婦、吸煙人群都會很高，在很多非癌症的病理狀態就會更高。又如CA19-9在肝硬化患者血清中就很高；但陰性者卻是癌，多數腫瘤標誌物在患者血清中的陽性率一般30%~40％，多不超過60％，即便是在晚期病例也不高。在很多腫瘤組織中，根本就沒有一個癌細胞含有標誌物。說明這些標誌物並不能成為該類腫瘤的標誌，不是其本質。陽性率不高，其結果是癌查不出來，害死人；特異性不好，其結果查出來的不是癌，嚇死人。缺乏標準化：腫瘤標誌物多為結構較複雜的蛋白或只能通過抗體確定的糖抗原表位，不同實驗室使用的抗體不同，檢測方法敏感性和特異性不同，或同一個研究組用同一種方法研究不同的腫瘤，最終所得的標誌物千差萬別。那麼，不同研究組用不同的方法研究不同的腫瘤，得出的更是海量數據和結果，無法得出準確結論，導致現在文獻報道的成千上萬腫瘤標誌物實際應用價值有限。腫瘤標誌物的局限性誰來實現？如此眾多的腫瘤標誌物卻依然沒有一種可以代替病理檢查成為腫瘤診斷的金標準，腫瘤標誌物的局限性誰來實現？

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