藥物化學丨抗生素

06-14

抗生素

　　按結構類型分4類（作用機制）：1.β-內醯胺類（抑制細菌細胞壁的合成）；2.大環內酯類（干擾蛋白質的合成）；3.氨基糖苷類（干擾蛋白質的合成）；4.四環素類（干擾蛋白質的合成）。

第一節　b-內醯胺類

　　（1）含四元 b-內醯胺環，與另一個含硫雜環拼合青黴素類基本結構是6氨基青黴烷酸（6-APA），頭孢菌素類是7-氨基頭孢霉烷酸（7-ACA）；　　（2）2位含有羧基，可成鹽，提高穩定性。

　　（3）均有可與醯基取代形成醯胺的氨基，青黴素類6位，頭孢菌素類7位；　　醯胺側鏈引入，可調節抗菌譜、作用強度、理化性質。　　（4）都具有不對稱碳，旋光性，青黴素母核：2S、5R、6R；頭孢黴素母核：6R、7R。一、青黴素及半合成青黴素類

2.性質不穩定：

3.過敏反應：　　外源性過敏原主要來自在生物合成時帶入的殘留蛋白質多肽類雜質；內源性過敏原來自於生產、貯存和使用過程中β-內醯胺環開環自身聚合，生成的高分子聚合物反應。　　過敏源的抗原決定簇：青黴噻唑基。

4.青黴素半衰期短，排泄快：與丙磺舒（抗菌增效劑）合用。

半合成青黴素　　這個考點的學習方法共4個代表葯：氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替莫西林。1.藥物名稱記詞幹「西林」，雙環基本結構；2.性質同青黴素；3.結構特點記與青黴素的區別（6位不同取代基）；4.其它各自的特點。　　（一）氨苄西林

　　（1）化學性質同青黴素，可發生各種分解；　　（2）含遊離氨基具有親核性，極易生成聚合物（共性，如阿莫西林）；　　（3）對酸穩定，可口服給葯。　　第一個廣譜青黴素，不耐β-內醯胺酶。　　（二）阿莫西林

1.結構類似氨苄西林，苯環4位酚羥基；2.同氨苄西林，四個手性碳，R右旋體；3.性質同氨苄西林，可分解和聚合，聚合速度快；4.同氨苄西林，不耐β-內醯胺酶。　　（三）哌拉西林

1.是氨苄西林引入極性較大的哌嗪酮酸的衍生物；2.在氨基上引入極性大基團，改變抗菌譜，可抗假單孢菌；3.對酸不穩定，口服給葯易被胃酸破壞，不能從胃腸道吸收，注射給葯。　　（四）替莫西林

6位有甲氧基，對β-內醯胺酶空間位阻，具耐酶活性。　　總結：

二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類

共性：　　結構特點：比青黴素穩定（雙鍵與氮原子的未共用電子對形成共軛，為四元環和六元環的稠和，張力較青黴素小）；　　臨床應用特點：對酸穩定、可口服、毒性小、與青黴素很少交叉過敏。

　　這個考點的學習方法，共8個代表葯：頭孢氨苄、頭孢羥氨苄、頭孢克洛、頭孢哌酮鈉、頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、硫酸頭孢匹羅。1.藥物名稱記詞幹「頭孢」，雙環基本結構；2.重點掌握頭孢氨苄；3.其它代表葯結構特點記住與頭孢氨苄的區別（3位和7位有不同取代基）；4.其它各自的特點。

　　（二）頭孢羥氨苄

1.結構特點：頭孢氨苄的苯環對位羥基；2.臨床特點：口服吸收好，排泄速度慢，作用時間長。　　（三）頭孢克洛

1.結構特點：頭孢氨苄的3位Cl取代；2.臨床特點：改善葯代動力學，氯原子親脂性比甲基強，口服吸收優於氨苄西林。　　（四）頭孢呋辛（新）

　　特點：1.3位氨基甲酸酯；2.7位順式的甲氧肟基，甲氧肟基對β-內醯胺酶有高度的穩定作用，因此耐酶，對耐葯菌作用強。3.本身口服吸收不好，注射給葯。做成頭孢呋辛酯可口服。　　（五）頭孢克肟

　　特點：1.3位乙烯基；2.7位順式的乙酸氧肟基，耐酶；3.側鏈氨基噻唑是第三代頭孢菌素結構特點；4.不良反應為腸道功能紊亂，需停葯。　　（六）頭孢曲松

　　特點：1.7位順式的甲氧肟基，耐酶；7位氨基噻唑是第三代；3位1,2,4-三嗪-5,6-二酮，酸性強的雜環，產生獨特的非線性劑量依賴性葯代動力學性質。2.可以通過腦膜，在腦脊液中達到治療濃度。單劑可治療單純性淋病。　　（七）頭孢哌酮鈉

　　特點：1.3位硫代甲基四氮唑雜環；2.7位氨基上哌嗪二酮（同哌拉西林）；3.親水性提高其抗菌性，顯示良好的葯代動力學性質。　　（八）硫酸頭孢匹羅（新）

　　特點；1.7位同頭孢曲松；2.3位甲基上引入含有正電荷季銨基團，能迅速穿透細菌的細胞壁，增強與青黴素結合蛋白（PBPs）結合，作用快，抗菌譜廣；3.季銨，故口服不吸收，注射。

三、b-內醯胺酶抑製劑

　　非經典的b-內醯胺類：碳青黴烯類、青黴烯、氧青黴烷類、單環b-內醯胺類。β-內醯胺酶是細菌產生的酶，使某些β-內醯胺類抗生素在未到達細菌作用部位之前被酶分解失活，是細菌產生耐藥性的主要機制。設計酶抑製劑，解決耐藥性。　　按結構分兩類：

四、非經典的b-內醯胺類抗生素（共二類）　　（一）碳青黴烯類

　　（1）結構特點：去S為二氫吡咯環，3位S末端N-亞胺甲基，增加穩定性；　　（2）使用特點：單獨使用時，受腎肽酶分解失活，需和酶抑製劑西司他丁鈉合用。

　　結構特點：3位吡咯烷雜環；　　使用特點：不被腎肽酶分解，對大多數β-內醯胺酶穩定。　　（二）單環b-內醯胺類

　　（1）第一個全合成的單環b-內醯胺抗生素；　　（2）N上連有強吸電子磺酸基；　　（3）2位甲基，增加對酶穩定性；　　（4）副作用小，不發生交叉過敏。

第二節　大環內酯類抗生素

　　本節的學習方法1.共有5個代表葯：紅霉素、琥乙紅霉素、羅紅霉素、阿奇黴素、克拉黴素，不需要掌握結構式。2.以紅霉素為重點，掌握大環內酯類的結構特點、理化性質、穩定性、毒副作用及使用的注意事項。3.共同化學性質：酸鹼不穩定，苷鍵水解，內酯環開環都降低活性。4.其它4個葯是紅霉素結構修飾的耐酸抗生素，掌握各特點。　　（一）紅霉素

2.只能口服，在酸不穩定，易被胃酸破壞酸性條件下分子內脫水環合。

第三節　氨基糖苷類抗生素

　　本節學習方法：1.代表藥物共4個，阿米卡星、硫酸依替米星、硫酸奈替米星、硫酸慶大黴素，不需要掌握結構式。2.以阿米卡星為代表，掌握氨基糖苷類結構特點、理化性質，穩定性、產生毒副作用的機制、產生耐藥性的原因及使用的注意事項。3.其它4個葯各自的特點。　　氨基糖苷類抗生素結構特徵、性質及毒性：

1.是氨基糖與氨基醇形成的苷2.◆氨基鹼性，可形成鹽；◆ 含多個羥基，為極性化合物，水溶性較高；◆ 具有旋光性。3.對腎有毒性，引起不可逆耳聾（兒童毒性更大）。4.細菌產生鈍化酶（三種），易導致耐藥性。

1.阿米卡星是卡那黴素引入羥基丁醯胺基（有立體位阻，突出優點是對各種轉移酶都穩定，不易形成耐葯。2.引入的α-羥基丁醯胺對其抗菌活性很重要，含手性碳，構型為L – （－）型，活性強L – （－）型活性＞ DL（±）型＞ D－（＋）型。

　　特點：1.N-乙基保護不被各種轉移酶破壞，對耐葯菌特別敏感，但仍會被氨基糖苷乙醯化酶破壞。2.耳毒性和腎毒性發生率低，程度也輕

　　為新一代半合成氨基糖苷類抗生素，我國自主研發的一類新葯耳、腎毒性發生率和嚴重程度與奈替米星相似。四、硫酸慶大黴素（新）　　混和物，廣譜，可產生耐藥性，對耳和腎毒性較卡那黴素小。

第四節　四環素類抗生素

　　本節學習方法：1.廣譜抗生素，對立克次體、濾過性病毒和原蟲也有作用，有耐藥性和毒副作用2.代表藥物共5個，鹽酸四環素、鹽酸土霉素、鹽酸多西環素、鹽酸米諾環素、鹽酸美他環素，需要掌握結構式3.以鹽酸四環素為代表，掌握四環素類結構、理化性質、穩定性、產生毒副作用的機制及使用注意事項4.其它4個葯比照四環素，各自的特點