心絞痛合理用藥的關鍵細節——從曲美他嗪限制適應證思考抗心絞痛藥物的合理選擇

陳明（福建中醫藥大學附屬第二人民醫院藥學部）；醫藥經濟報2014年9月10日A08版

8月初，國家食品藥品監督管理總局發布第62期藥品不良反應信息通報，限制心血管系統藥物曲美他嗪適應證，並提醒醫務人員警惕其引起的運動障礙等安全性風險。　　作為二線抗心絞痛藥物，曲美他嗪在其藥品說明書中規定：該藥用於心絞痛發作的預防性治療，以及眩暈和耳鳴的輔助性對症治療；不作為心絞痛發作時的對症治療用藥，也不適用於對不穩定心絞痛或心肌梗死的初始治療。因此，曲美他嗪不應用於心絞痛患者入院前或入院後最初幾天的治療。當服用曲美他嗪的患者發作心絞痛時，應對冠狀動脈情況重新評估，並考慮調整治療，如換藥和可能的血運重建。　　臨床用於抗心絞痛藥物很多，包括硝酸酯類葯、抗血小板凝集葯、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑（CCB）、血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)、血脂調節葯、抗凝葯等，其藥物特性各有差異，正確、合理地選擇使用至關重要。　　藥物類別特性鮮明　　目前臨床最常用的抗心絞痛藥物有硝酸酯類葯、β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑等。　　硝酸酯類葯 硝酸酯類葯是靜脈和動脈擴張劑，以擴張毛細血管後靜脈作用最為顯著，對小動脈和較大冠狀動脈亦有明顯舒張作用。此類藥物主要有硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯等。　　其中，硝酸甘油可降低左心室舒張末壓，舒張心外膜血管及側枝血管，使血液易從心外膜區向心內膜下缺血區流動，從而增加缺血區的血流量。在心絞痛發作時，可以舌下含服硝酸甘油片。硝酸甘油開始使用應採用小劑量，如取0.15mg或0.3mg舌下含服，老年病人首次用藥0.25mg已足夠。服用時宜取坐姿，以避免站立服用時出現體位性低血壓而昏倒。服用後，若沒有舌尖麻刺或燒灼感，或含服後無頭脹感，說明藥物已經失效。一般抗心絞痛葯放置5～6個月應更新，藥片宜保存在有色玻璃瓶中。　　值得提醒的是，長效硝酸酯可用於減低心絞痛發作的頻率和程度，並能增加運動耐量，但不適用於心絞痛急性發作和慢性冠心病的長期治療。該類藥物的不良反應主要有頭痛、面色潮紅、心率反射性加快和低血壓。超劑量用藥還會引起高鐵血紅蛋白症。　　β受體阻滯劑 β受體阻滯劑能減慢心率、降低血壓和心肌收縮力，從而降低患者的耗氧量，減輕癥狀性及無癥狀性心肌缺血的發作，提高患者運動耐量。此類藥物主要有普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等。　　其中，普萘洛爾可用於治療穩定及不穩定型心絞痛，可減少發作次數，對兼患高血壓或心律失常者更為適用。對心肌梗死亦有效，能縮小梗死範圍。但普萘洛爾不宜用於與冠狀動脈痙攣有關的變異型心絞痛，因冠脈上的β受體被阻斷後，α受體佔優勢，易致冠狀動脈收縮。普萘洛爾的不良反應多為平滑肌痙攣、心動過緩、侵入中樞，哮喘及有哮喘史者、嚴重抑鬱症者應禁用。使用該葯應從小劑量開始，逐漸停葯。　　總體來講，在無明顯禁忌證時，β受體阻滯劑是穩定型心絞痛患者的初始治療藥物，但有嚴重心動過緩和高度房室傳導阻滯、竇房結功能紊亂、明顯的支氣管痙攣或支氣管哮喘的患者禁用，有外周血管疾病及嚴重抑鬱症的患者應當慎用。　　鈣離子拮抗劑 鈣離子拮抗劑對外周血管及冠狀動脈起直接作用，可降低心肌氧耗及增加冠脈血流。患者一般耐受好，可用於穩定型心絞痛的治療，特別適用於對β受體阻滯劑有禁忌的患者，如慢性阻塞性肺病及外周血管疾病。此類藥物主要有維拉帕米、地爾硫卓、非洛地平、硝苯地平、氨氯地平等。　　有報告認為，硝苯地平由於可擴張周圍血管因而可使患者心率增快，並可能引起心肌缺血現象，且不抑制心肌收縮，最終並不引起心肌耗氧量降低，因此並非心絞痛治療的理想藥物。維拉帕米則可引起傳導和收縮抑制，有抗心律失常作用，減慢竇房結的活動，因此，竇房結功能異常或有明顯房室傳導阻滯者忌用。鈣離子拮抗劑最常見的不良反應有外周水腫（腳踝水腫常見）、便秘、心悸、面部潮紅、頭痛、頭暈、虛弱無力等，低血壓也有發生。　　血管緊張素轉換酶抑製劑 血管緊張素轉換酶抑製劑具有保護心血管和減輕冠狀動脈內皮損傷、逆轉心肌肥厚、促進血管擴張、抗血栓、抗血小板凝集等作用，常見的不良反應為乾咳。此類藥物主要有卡托普利、依那普利、培哚普利、福辛普利鈉、貝那普利和咪達普利等。　　抗血小板凝集葯 主要包括阿司匹林、氯吡格雷等。其中，阿司匹林可通過抑制環氧化酶和TX2的合成達到抗血小板聚集的作用。冠心病、心絞痛患者服用阿司匹林可降低心肌梗死、腦卒中或心血管性死亡的風險，最佳劑量為75～100mg/d。該葯的主要不良反應是胃腸道刺激。氯吡格雷主要用於冠脈支架植入以後及阿司匹林有禁忌證的患者。該葯起效快，頓服300mg後2h即能達到有效血葯濃度，主要不良反應是胃腸道刺激和皮疹。　　血脂調節葯 常用的調脂葯有他汀類和貝特類兩類。他汀能有效降低血清總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），延緩斑塊進展和起到抗炎等作用。應用他汀時應嚴密監測轉氨酶及肌酸激酶等生化指標，強化降脂治療時更應注意。長期服用貝特類藥物應警惕藥物引起的肝、腎功能損害。　　肝素類 主要有肝素、低分子肝素，多用於不穩定型心絞痛及心肌梗死患者。低分子肝素抗凝血酶的作用弱，因而出血不良反應少，血小板減少等併發症較普通肝素低。　　個體化藥物選擇　　慢性穩定型心絞痛 　　*預防用藥首選阿司匹林，如無胃腸道活動性出血和過敏者，每天口服75~100mg；不耐受者，可改用氯吡格雷每天口服替代，常用維持劑量為每天口服75mg。　　*高TC血症和高LDL-C血症首選他汀類藥物。為達到更好的降脂效果，在應用該類藥物治療時可加用TC吸收抑製藥依扎麥布，每天10mg。高甘油三酯（TG）血症或低HDL-C血症的高危患者，可考慮聯合服用貝特類藥物非諾貝特或煙酸。　　*慢性穩定型心絞痛合併糖尿病、心力衰竭、高血壓病、心肌梗死後左心室功能不全的患者，使用ACEI。如果出現明顯乾咳，可改用ARB，如氯沙坦鉀、纈沙坦、依貝沙坦等代替。　　*心肌梗死後穩定型心絞痛或心力衰竭患者，使用β受體阻滯劑。劑量應根據患者個體情況，從較小劑量開始，逐級增加，以心率不低於50/min為宜。　　*控制心絞痛發作的常規一線用藥是硝酸酯類葯，對白天、夜間、清晨均有發作的患者，應採用硝酸異山梨酯每6h/次的用法，其中9：00、15：00、21：00和3：00給葯最佳。　　不穩定型心絞痛　　*發作時，應進行抗血小板凝集治療，首選阿司匹林，急性期150～300mg/d，3天後改為75～150mg/d維持。　　*中危和高危險患者，應進行溶栓治療，先靜脈注射肝素5000U，然後以1000U/h靜脈滴注維持。靜脈治療2～5天為宜，後可改為皮下注射7500U，每12h/1次，治療1～2天。　　*心絞痛發作時應口含硝酸甘油片，初次以先含1片為宜，若無效，可在3～5min之內追加1次，連續3~4次仍不能控制，須應用強鎮痛葯以緩解疼痛，並隨即採用硝酸甘油或硝酸異山梨酯靜脈泵入。硝酸甘油的劑量從5μg/min開始，以後每5～10min增加5μg/min，直至癥狀緩解或收縮壓降低10mmHg，最高劑量一般不超過80～100μg/min。一旦患者出現頭痛或血壓降低，應迅速減少劑量。硝酸甘油靜脈滴注的維持劑量以10～30μg/min為宜，持續24～48h即可，以防出現耐藥性而降低療效。對無心力衰竭者，可加用β受體阻滯劑。　　變異型心絞痛　　變異型心絞痛發作多見於後半夜或凌晨睡眠欲醒或醒後時，應睡前服藥，甚至凌晨叫醒患者服藥。有些患者晨起後首次出現勞力型心絞痛，即晨起後輕微活動出現心絞痛，在中午或下午參加重勞動而不引起發作，這類患者應注意起床前用藥。如患者在排便時出現心絞痛，應在排便前先含化硝酸甘油。　　結語

　　近年來，心絞痛的治療研究仍在繼續，介入等新的治療方法大大改善了心絞痛患者的預後，但藥物治療的地位依舊重要。除了遵循指南外，醫生須根據患者個體化情況，合理選用不同的藥物或聯合用藥，藥師更應對心絞痛患者做好用藥監護與指導。　　二聯用藥方案舉例>>>　　臨床實踐證明，單獨使用某一類藥物控制心絞痛往往難以取得滿意療效，常需聯合用藥。最常用的是「二聯」，即兩類藥物聯合使用。　　方案一：硝酸酯類(硝酸甘油)+β受體阻斷劑（普洛萘爾）　　適應人群：穩定型心絞痛，尤其是伴有高血壓及心動過速的心絞痛患者；心肌梗死後的心絞痛患者；伴有心律失常的心絞痛患者。　　特點：兩葯合用，可加強療效，互相抵消副作用。普萘洛爾可消除或減少硝酸甘油引起的反射性心動過速和心肌收縮力升高，硝酸甘油可消除普萘洛爾所致的心室容積增大和心室射血時間延長。二者合用，心肌耗氧量進一步減少。　　注意：由於兩類葯都有降壓作用，聯合用藥時需適當減量，以免引起體位性低血壓等不良反應，且在服藥期間要經常監測血壓。該種類型的聯用雖適用於各種類型的心絞痛，但對變異型心絞痛患者要慎用，因為β受體被阻斷後，α受體功能佔優勢，會誘發或加重冠脈痙攣，反而不利於心絞痛。不可突然停葯，否則易誘發心梗。　　方案二：硝酸酯類+鈣離子拮抗劑（CCB）　　適應人群：勞累型、卧位型、變異型心絞痛患者，對伴有高血壓、快速型心律失常、心肌缺血、伴外周血管痙攣性疾病的心絞痛患者也有較好的療效。　　特點：兩葯合用時，硝酸酯類主要降低心臟前負荷，CCB主要降低心臟後負荷，二者均擴張冠狀動脈，因此可減輕心臟對氧的需求量，增加氧的供給。　　注意：由於兩葯均有降壓作用，也使冠脈灌注壓下降，可反射性興奮交感神經，使心率上升，心肌收縮力提高，耗氧量增加，反致心絞痛，因此在兩葯合用時要注意防止；不可突然停用CCB，否則會誘發冠狀動脈痙攣。　　方案三：β受體阻斷劑+鈣離子拮抗劑（CCB）　　適應人群：穩定型心絞痛患者，尤其適用於高血壓合併心絞痛患者；動脈粥樣硬化合併心絞痛患者；心動過速伴心絞痛患者。　　特點：兩葯合用，可增加療效，互相抵消副作用。β受體阻斷劑可消除或減少CCB引起的反射性心動過速和心肌收縮力增加，CCB可消除β受體阻斷劑所致收縮血管的作用，降低外周阻力。　　注意：不可突然停葯，β受體阻斷劑突然停葯會引起反跳作用，而CCB突然停葯會引起血管痙攣；對伴有哮喘或慢阻肺的心絞痛患者使用應謹慎；兩者都有心臟抑制作用，雖然抑制作用較輕，但不排除合用時對心肌收縮力及傳導系統的影響。