預混胰島素應用探討
4月22日，預混胰島素峰會在蘇州召開，糖尿病領域多位專家匯聚一堂，就胰島素治療領域多個熱點問題進行了深入探討。現擷取部分精彩內容，以饗讀者。
從2017年ADA糖尿病
診療標準探析胰島素治療
北京大學第一醫院 高妍教授
T2DM藥物治療的今昔差異
2017年美國糖尿病學會（ADA）糖尿病診療標準清晰定義了新診斷患者需要起始胰島素治療的血糖界值為糖化血紅蛋白（HbA1c）≥10%，和（或）血糖≥16.7mmol/L，並強調對部分新診斷患者予以更積極治療。有薈萃分析顯示，胰島素短期強化治療可改善新診斷T2DM患者β細胞功能和胰島素抵抗。在中華醫學會糖尿病學分會（CDS）中國T2DM防治指南（2013年）中，新診斷T2DM胰島素強化治療指征則更積極，為HbA1c≥9%或空腹血糖≥11.1 mmol/L，可選擇預混胰島素類似物、基礎+餐時胰島素多次注射或持續皮下胰島素輸注（CSII）。
2017年ADA診療標準中，胰島素治療路徑做了多處更新。其中，聯合注射治療路徑做了較大的調整，預混胰島素的臨床價值得到肯定，主要更新包括，基礎胰島素療效不佳轉換為預混胰島素bid由虛線推薦變為實線推薦，預混胰島素類似物tid可作為強化治療方案，方案間可互相轉換。聯合注射治療路徑的變化主要基於循證證據，多項隨機對照研究和薈萃分析顯示預混胰島素與基礎+餐時胰島素方案的療效和安全性相當，此外，費用、患者意願等其他因素可能也是促使治療路徑修改的原因。
T2DM藥物治療的東西方差異
CDS指南與ADA診療標準在胰島素起始方案推薦上存在差異，ADA推薦起始基礎胰島素，而CDS則在胰島素起始方案中推薦基礎胰島素或預混胰島素1~2次。
關於導致上述差異的原因，高妍教授分析，主要由於東西方人群的血糖特點和對治療反應不同，亞洲患者餐後高血糖比例高，有研究顯示，亞洲T2DM患者起始門冬胰島素30 qd的療效優於甘精胰島素qd。在中國人群中，多項隨機對照研究均證實，不同方案預混胰島素類似物可有效降低HbA1c，且低血糖發生率較低。
T1DM藥物治療的今昔差異2017
ADA診療標準依然強調1型糖尿病（T1DM）患者應給予多次注射或CSII，與短效胰島素相比，速效胰島素類似物可降低低血糖風險。藥物治療方面有以下更新：就如何起始胰島素給出具有臨床操作性的推薦建議，介紹了新製劑吸入性胰島素的利與弊，強調患者教育和自我管理的重要性。
基礎胰島素方案的優化策略
天津醫科大學總醫院 馮憑教授
2017年ADA糖尿病診療標準中，預混胰島素及預混胰島素類似物在優化基礎胰島素方案方面的作用獲得充分肯定。
基礎胰島素治療達標現狀
匯總分析顯示，接受基礎胰島素治療者，達到HbA1c＜7%者不足四成。即使達標，繼續治療一段時間後有57.6%不能維持血糖目標。研究顯示，起始基礎胰島素1年後，近20%患者需加用餐時胰島素，持續應用3年後，超過80%需加用。
基礎胰島素治療不達標有以下情況：當空腹血糖和HbA1c均不達標時，空腹和餐後血糖對整體血糖貢獻度均很大（後者貢獻度41.8%~47.7%）；當空腹血糖達標但HbA1c不達標時，餐後血糖貢獻度更大（71.6%~76.3%）。研究顯示，增大基礎胰島素劑量以獲得更嚴格空腹血糖控制時，HbA1c達標率提高有限，且嚴重低血糖風險增加。因此，基礎胰島素治療後血糖不達標者，不可忽視餐後血糖。
基礎胰島素治療不達標應及時優化治療
真實世界數據顯示，基礎胰島素治療血糖控制不佳患者中，僅30.9%調整治療方案；從首次記錄HbA1c≥7.5%開始，調整胰島素方案的中位時間為3.7年。英國一項研究提示，及時調整基礎胰島素方案可使併發症發生率更低，預期壽命更長。
基礎胰島素治療不達標時優化方案的時機如何把握？我國指南推薦為，基礎胰島素起始治療3個月或以上，空腹血糖控制理想但HbA1c仍未達標，或是經充分劑量調整血糖水平仍未達標或出現反覆低血糖。2015年預混胰島素類似物使用的臨床指導亦有推薦，對餐後血糖＞10 mmol/L或餐後2 h血糖增幅≥3 mmol/L者，需增強對餐後血糖的控制。
基礎胰島素治療不達標的優化方案
多項研究發現，基礎胰島素治療後血糖不達標時轉為門冬胰島素30 bid與加用1次或2次餐時胰島素的療效和安全性相當。而Lanscape研究中，基礎+餐時胰島素方案注射裝置混淆易致藥物意外過量或用藥錯誤發生增加。基礎胰島素治療不達標時，可適時考慮轉為門冬胰島素30治療，具體方法為：等劑量轉換（如增加劑量則不超過原劑量的10%），早晚餐前1:1分配。後續可靈活調整方案。研究顯示通過簡單增加門冬胰島素30注射次數，可有助於血糖達標且低血糖風險未隨之增加。
從表觀遺傳學與遺傳學
談胰島素起始治療
浙江大學醫學院附屬第一醫院 李成江教授
表觀遺傳學與代謝記憶效應
表觀遺傳學是糖尿病併發症和代謝記憶效應的發生機制之一。對DCCT及EDIC研究中的部分T1DM患者進行分析顯示，在有併發症組組蛋白修飾水平顯著增加，因此認為血糖控制不佳引起的表觀遺傳學改變與併發症發生相關。曾經不良的血糖控制帶來的表觀遺傳改變，是後期血糖控制良好時仍發生併發症的重要原因。對T2DM患者的研究亦顯示，早期良好的血糖控制可帶來長期獲益。因此，儘早控制血糖可減少表觀遺傳學改變，降低遠期併發症風險。
中國人群遺傳學特點
有研究顯示，在校正年齡、性別、社會人口學特徵及體質指數（BMI）後，中國人群發生糖尿病的風險較仍高於白種人。評估β細胞功能和胰島素敏感性在高遺傳風險中國人群中的作用的研究顯示，第1時相分泌功能代償不足是高遺傳風險患者發生糖尿病的主要原因。
從中國糖尿病遺傳學特點看胰島素方案制定
基於中國人群的遺傳學特點，其血糖特點如何？正如研究中觀察到的，中國人群β細胞功能異常以早相分泌缺失為主，80%以上的中國新診斷T2DM患者存在餐後高血糖。
基於上述血糖特點，中國人群應當選擇怎樣的胰島素方案？來自中國人群的數據顯示，HbA1c達標需要同時控制餐後血糖和空腹血糖。從葯代動力學和藥效學來看，門冬胰島素30含有基礎和餐時胰島素成分，可以同時控制空腹血糖和餐後血糖。上述結果也在薈萃分析中得到了驗證，門冬胰島素30降低HbA1c的幅度更大，並且不增加重度低血糖風險。PRESENT、IMPROVE、INTENSE、A1Chieve、等關於中國人群的大樣本觀察性研究顯示，治療12~26周後，門冬胰島素30可顯著降低HbA1c水平，且低血糖發生率較低。
在應用門冬胰島素30時，為了達到安全有效的控制血糖，應當注意聯合恰當的口服降糖藥物，充分優化劑量。
從臨床試驗到臨床實踐
探尋預混胰島素應用技巧
中日友好醫院 楊文英教授
多項隨機對照研究證實了預混胰島素類似物在中國人群中的療效和安全性，此外還告訴了我們如何規範應用預混胰島素類似物。
Bid的用法是預混胰島素類似物最常見用法。應用預混胰島素類似物bid時，如何預防低血糖，並實現安全有效控糖？首先要加強患者管理，固定進餐時間，在易發生低血糖的時間點預防低血糖。預混胰島素類似物bid最常出現低血糖的時間點一般為午餐前和夜間前半夜。根據餐前血糖滴定劑量，以減少低血糖風險。第二，在規律的血糖監測下進行劑量滴定。第三，規範聯合口服降糖葯是安全有效控制血糖的關鍵之一。根據隨機對照研究，如無禁忌建議聯用二甲雙胍，可繼續聯用α糖苷酶抑製劑，由於會增加低血糖風險，一般不建議聯用磺脲類藥物，噻唑烷二酮的應用視情況而定。第四，在低血糖風險可控的前提下，可進一步滴定胰島素劑量，充分優化劑量。
應用預混胰島素類似物qd時，應注意選擇適合的人群。我國專家推薦，預混胰島素類似物qd適用於血糖值不太高、病程較短、β細胞功能尚可和抗拒≥2次注射的患者。從OnceMix-Asian的經驗來看，預混胰島素類似物qd的劑量可用至0.4 U/kg。與口服降糖葯聯用可獲得更好的血糖控制。從葯代動力學看，在易發生低血糖的時間點注意預防，建議預防前半夜發生的低血糖。
應用預混胰島素類似物tid時，劑量應如何滴定以及調整？預混胰島素類似物tid強化方案可以用於基礎胰島素療效不佳、預混胰島素1~2次療效不佳、短期強化等情況。由bid轉為tid時，可以在午餐前增加2~6 U或者日劑量的10%，早餐前劑量可能需要減少2~4 U，或者將早餐前的劑量分到早餐前和午餐前給葯。起始預混胰島素類似物tid適用於短期強化，HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1 mmol/L的新診斷T2DM，按照0.4 U/kg/d劑量起始，劑量分配比例為2：1：2。預混胰島素類似物tid的劑量可用至0.8 U/kg。（志文整理）
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