【全文閱讀】 自然殺傷T細胞在銀屑病發病中的研究進展

不同於傳統T細胞，自然殺傷T細胞（NKT細胞）是一個複雜的T淋巴細胞亞群，同時表達T細胞受體（TCR）和NK細胞標誌物如：CD16、CD56、CD57、CD94和CD161［1］。在對NKT細胞認識的過程中，NKT細胞的定義被不斷修正和完善。目前NKT細胞定義被分為廣義和狹義兩種。廣義NKT細胞是指具有固有免疫應答功能的特異性T細胞；狹義NKT細胞是指Ⅰ型NKT細胞中的恆定型自然殺傷T細胞（iNKT）細胞。它們通過分泌細胞因子影響1型輔助性T細胞（Th1）/Th2以及17型輔助性T細胞（Th17）/Treg（調節性T細胞）網路的平衡，在自身免疫性疾病如銀屑病、白癜風、SLE等疾病中發揮重要作用。

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.06.005

《國際皮膚性病學雜誌》，2016，42（6）：447-449

1 概述

1.1 分類：Montalvillo E根據眾多研究將NKT細胞分為以下亞型：Ⅰ型（經典NKT細胞群）、Ⅱ型（非經典NKT細胞群）和NKT細胞樣細胞（不依賴CD1d的NK1.1+的細胞群）［2］。

Ⅰ型NKT細胞：根據NK1.1分子的表達水平，小鼠Ⅰ型NKT細胞可以分為兩個亞群，即Vα14?Jα18+NK1.1+CD1d依賴性NKT細胞（又稱為iNKT細胞或經典NKT細胞）以及Vα14?Jα18+NK1.1?CD1d依賴性NKT細胞［3］。小鼠iNKT又可分為CD4+CD8?iNKT細胞和CD4?CD8? iNKT細胞。 Cameron等［4］研究顯示，小鼠的iNKT細胞在通過胸腺內選擇後一般較少表達CD8分子。人iNKT細胞表達TCR Vα24 Jα18，其中約50%表達CD8α，另外有一小部分表達CD8β。

Ⅱ型NKT細胞：為Vα14?Jα18?CD1d依賴性NKT細胞。Ⅱ型NKT 細胞雖然為CD1d依賴性，但在小鼠體內卻不能識別α半乳糖神經鞘胺醇。許多研究用硫酸腦苷酯負載的CD1d四聚體檢測小鼠Ⅱ型NKT細胞［5］。Ziegler等［6］的研究顯示，γδTCR+ T淋巴細胞也屬於Ⅱ型NKT細胞，人類Ⅱ型NKT細胞的表型為Vα1?Vβ?CD8α+CD8β+。

Ⅲ型NKT細胞：為不依賴CD1dNK1.1+的一群T淋巴細胞。這一細胞群具有異質性，大部分為CD8陽性。然而除了表達NK1.1之外，Ⅲ型NKT細胞更傾向于歸入T淋巴細胞，又被稱為NKT樣T細胞。

1.2 分布與功能

1.2.1 NKT細胞的分布：Han 等［7］認為，NKT細胞是由一群特定的細胞發育而來。有研究認為其發育由傳統主流T細胞調節。T細胞存在的部位中均有NKT細胞分布，包括肝臟、脾、子宮、腸、肺、淋巴結、骨髓及外周血中。人類肝臟中NKT細胞佔50%［8］，人類外周血中NKT細胞數量僅有0.2%。Lin等［9］研究發現，在人和小鼠的臍帶血中也存在NKT細胞。

1.2.2 NKT細胞的功能：NKT細胞是一種獨特的免疫相關細胞，其功能多樣，在固有免疫和適應性免疫應答中起橋樑作用。

腫瘤免疫：NKT細胞通過自身的TCR識別腫瘤細胞上的CD1d分子提呈的糖脂類抗原，並依賴CD95/CD178產生殺傷作用［10］。另外NKT細胞通過分泌IL?2激活抗腫瘤免疫細胞，進一步發揮抗腫瘤效應［11］。同時NKT細胞通過表達CD40與樹突細胞上的CD40L相互作用，並促進iNKT細胞分泌IL?12等細胞因子，發揮其免疫調節的功能［12］。

移植免疫：NKT細胞分泌的IL?4、IL?10和IL?13等免疫抑制性細胞因子在自體和異體移植中發揮免疫耐受作用。

自身免疫：NKT細胞通過分泌IFN?γ誘導下游的效應細胞和效應分子，同時和其他細胞因子共同作用誘導樹突細胞的活化和成熟［13］。多項研究表明，iNKT在SLE等自身免疫性疾病中出現數量或功能上失衡［14］。

銀屑病是一種多基因遺傳背景下的慢性複發性炎症性皮膚病，其發病機制有：遺傳因素、免疫因素（細胞因子和趨化因子之間的相互作用）、環境因素、內分泌等多種因素的共同作用。

銀屑病皮損處病理顯示：角質形成細胞（KC）有過度增殖伴角化不全，提示銀屑病患者中NKT細胞與KC的互相作用可能在銀屑病發病機制中起重要作用。研究表明，存在於銀屑病患者中的NKT細胞主要表達CD94、CD158a、CD158b、NKB1和CD161，而KC表達CD1。有研究發現，雖然正常皮膚KC 也表達CD1d，但銀屑病患者皮損中KC表達過量，表達CD1d 的KC 和人類NKT細胞互相作用會引起NKT 細胞分泌大量IFN ?γ，但不產生IL ?4 ，KC 上的CD1d 表達增加。通過這一現象可以推測，IFN?γ會加強銀屑病皮損KC上CD1d的表達，而表達在KC 上的CD1d 能激發機體CD161+NKT 細胞產生大量IFN?γ。同時有學者發現，細胞間黏附分子對IFN ?γ的產生有作用。有學者多次觀察到，銀屑病皮損處CD161+NKT細胞與表達CD1d的KC有直接的互相作用。根據以往研究，葡萄糖苷醯鞘胺醇能引起鼠表皮高度增殖，因此推測，在銀屑病皮損鱗屑與KC分化中產生的一些糖脂，包括葡萄糖苷醯鞘胺醇和表達在KC上的CD1d結合，然後再提呈給NKT細胞發生互相作用，使NKT細胞和KC發生改變，在這過程中，NKT細胞的TCR和NK細胞受體的協同作用非常關鍵［15］。有學者發現，銀屑病患者中Vα24Vβ11NKT細胞數相對較少，他們認為，在銀屑病中起作用的NKT 細胞為非傳統恆定TCR 鏈的NKT 細胞，即一些不同TCR鏈的其他亞群［16］。

多個研究小組均發現，CD161+、CD94+ T細胞主要存在於CD1d+的角質形成細胞層，而不是遠處的非皮損組織［17］。同時在銀屑病皮損處發現CD161+NKT細胞增多，皮損處CD1d特異性TCR Va24+Vb11+ NKT細胞在皮損處也增多，這些均表明T細胞免疫應答的失調營造了形成銀屑病皮損的微環境［18］。

有研究顯示，NKT細胞數量在銀屑病外周血中較正常對照組有所降低，這些研究主要用CD161、CD3等來標記NKT細胞［19］。 繆旭等［20］的一項研究發現，銀屑病患者治療後，外周血中NKT細胞較治療前增加，但仍然較健康對照組減少，且差異有統計學意義。但Langewouters等［21］用CD94+CD161+標記外周血NKT細胞卻得出相反的結果。因為NKT細胞是CD1d特異性T淋巴細胞，CD161、CD94這些表面標記均不是特異性結合NKT細胞，某些NK細胞及CD8+的細胞也表達這些表面標記分子。據報道，α半乳糖神經鞘胺醇為目前發現的NKT細胞結合效能最強的糖脂抗原，其可載入CD1d分子抗原結合槽內，應用該糖脂和分子建立的CD1d四聚體技術是當前檢測NKT細胞的權威方法［22?23］。對於α半乳糖神經鞘胺醇結合CD1d四聚體特異性標記的iNKT細胞的相關研究在銀屑病外周血中的研究尚無報道。此外，由於α半乳糖神經鞘胺醇是NKT細胞的特異性配體，並且已廣泛用於觀察NKT活化後的功能研究。

3 結語

NKT細胞確實參與了銀屑病的發病及病理改變，在銀屑病的發生髮展中起著舉足輕重的作用。該病的嚴重程度也和Th1/Th2以及Th17/Treg失衡有關。因此，可以通過干預NKT細胞達到調節T淋巴細胞免疫水平的目的，恢復Th1/Th2以及Th17/Treg比例，最大限度的恢復T細胞免疫平衡，以最終實現控制銀屑病的目的。因此，深入了解NKT細胞及其分泌的細胞因子在銀屑病發病機制中的作用，有利於提供新的治療靶點。