2016 年十大突破技術 —— 免疫工程，讓消滅癌細胞又進了一步

編者按：近日，MIT 評出了「2016 年十大突破技術」，包括：免疫工程；精確編輯植物基因；語音介面；可回收火箭；知識分享型機器人；DNA應用商店；SolarCity的超級工廠；Slack通信軟體；特斯拉自動駕駛儀；空中取電。本文展開介紹的是免疫工程這項技術。

通過基因工程加工的免疫細胞正在拯救癌症患者的生命，這可能只是個開始。

突破點：殺傷性T細胞可被用來消滅癌症。

意義：癌症、多發性硬化症和艾滋病都可以通過基因免疫系統工程被治癒。

主要研究者：Cellectis、Juno Therapeutics、Novartis

技術上市時間：1-2 年後

醫生們看著Layla Richards，他們看到的是這個小女孩血管中氣勢洶洶的白血病病魔。她身上掛著用於化療和骨髓移植的大包小包，但這些仍然壓不住猖獗的癌症。去年六月，這個十二個月大的小女孩得了這讓人絕望的病，她的父母只得苦苦哀求——就真的沒有什麼能救救她嗎？

答案是，有。在倫敦歐蒙街，她所在這家醫院的冰櫃中放著一小瓶的白細胞。這些細胞經過基因改造，具有了捕捉並摧毀白血病細胞的能力，然而醫院尚未獲准對其進行試驗。這些細胞是目前用於化療的細胞中改造程度最高的，它們一共進行了四次基因改造，其中兩次由基因組編輯的新技術完成。

很快大歐蒙街醫院的一位醫生致電了Cellectics公司。這家法國公司現位於曼哈頓東部，通過TALENs基因編輯方式，運用對活細胞中的DNA進行剪斷重組的工作原理髮明出了一種新的癌症療法。

醫生希望讓蕾拉成為一個「特殊」患者，使用這一未經臨床實驗的藥品。這是一場賭博，因為這一療法只在小白鼠身上進行過試驗。如果失敗了，公司的股價和聲譽都將受到打擊，而就算成功，公司也可能會面臨相關管理機構的處罰。「這就是在拯救一個生命和可能聽到壞消息中抉擇。」舒麗卡說。

Cellectics公司開始研發這一療法是在2011年，當時紐約與費城的醫生報道他們已經發現了控制T細胞（所謂免疫系統中的殺手細胞）的方法。他們展示了如何將T細胞從人的血液中取出，並利用一種病毒往T細胞中加入新的DNA結構，使T細胞把白血病中經常惡化的血細胞作為自己的攻擊目標。這一技術已經在三百多個患者身上進行了試驗，觀測結果顯示大多數患者在接受治療後獲得了痊癒。現今有十數家藥品公司和生物科技公司正致力於將這一療法推向市場。

而Cellectis 公司創造的T細胞有著更廣闊的應用前景，此前的療法所用細胞皆為患者本身細胞，但有些患者，尤其是小孩子大多沒有足夠的T細胞。

Cellectis 公司預見了這一問題，並嘗試用基因編輯技術將獻血者血液中提取出的T細胞改造的高度工程化，最終實現普適化。公司還將往其中加入新的DNA，同時也將使用基因編輯刪去T細胞中通常用來辨別外來分子的受體。

「T細胞具有巨大的殺傷潛力，但你絕對不能把張三體內的T細胞注射到李四體內去。」舒麗卡說，「他們會將李四視作『異己』並四處開火，患者將被從內部毀滅。」但是如果T細胞被剝奪了這一機能，像大歐蒙街醫院冰櫃中的那些一樣，他們大部分的危險性就會消解，至少大家希望如此。

在十一月，大歐蒙街醫院宣布Layla痊癒了，英國媒體爭相報道勇敢女孩和果決醫生的這一暖心故事，大量封面報道使Cellectis公司股價一路飆升，兩周後，製藥公司Pfizer和Servier宣布他們將預付四千萬美金購買這一療法的所有權。

雖然Layla案例的很多細節都尚未透露出來，也有部分癌症專家認為經改造T細胞在治癒中發揮了多大作用仍不明確，但她的康復使「免疫工程」備受矚目，同時人們也開始關注操控免疫系統的進展是否能帶來癌症治療的新突破。這一工程還有著發現如何治療艾滋病以及關節炎和多發性硬化症這種自身免疫疾病的可能。

人類的免疫系統也被稱為大自然的「大規模毀滅武器」。免疫系統中有十幾種主要的細胞類型，包括不同種類的T細胞。它抵禦著從未見過的病毒、抑制癌症發作（雖然不是一直有效），同時還儘可能不傷害自身組織。它甚至還有記憶功能，而這是正是所有疫苗能夠生效的基礎。

在一百多年前，美國外科醫生威廉科利發現一種出人意料的感染有時可以消除腫瘤，隨後科利將鏈球菌培養菌注射到癌症患者的體內並發現有時腫瘤會縮小。1893年這一發現刊登出來，顯示免疫系統可以抗擊癌症——但這是什麼原理呢？直到最近，這一問題的答案都不得而知，而癌症的免疫療法也被普遍認為是行不通的。

但科學家已經逐步整理出特定分子的網狀結構，推斷出了免疫系統與腫瘤進行反應的方式。而且在最近幾年，這一成果使製藥公司和實驗室得以完善免疫系統的行為方式。「這四十多年來的發展使我們終於大概聽懂了腫瘤細胞與免疫系統之間到底進行著怎樣的對話。」菲利普夏普說，他是麻省理工大學科赫綜合癌症研究所的一名生物學家，也是1993年諾貝爾醫學獎獲獎者。「我們也試圖加入這個對話增加治療效果。在這裡我們就像是一個五歲大的孩子，我們知道名詞和動詞，但是辭彙量仍需提高。」

這些目標中最為極端的一個是改變T細胞本身的基因結構，而通過TALENs甚至更新興的CRISPR技術，這一目標已經簡單得多了。去年基因編輯初創公司Editas製藥公司和Intellia 治療公司各與研發基於T細胞的療法的公司達成了交易。「這簡直是一家完美的初創公司。」舊金山加州大學的研究者傑弗瑞布魯斯通說，「免疫細胞是運轉良好的機器，但我們可以讓它更加高效。」

研究者們正沿著數十年來前人研究（以及一些包括免疫學的諾獎成果）的腳步前進，之前的這些研究發現了許多至關重要的信息，包括T細胞識別入侵者以及發起進攻的方式。在顯微鏡下，這些細胞呈現出幾乎野獸般的行為：他們會爬行摸索，然後抓起另一個細胞用劇毒顆粒進行射殺。「最讓人興奮的是他們具有移動能力，這都是自發行為。」同樣來自舊金山加州大學的一位合成生物學家溫蒂里姆說，「免疫細胞會與其他細胞交談，他們會傳遞毒素，他們對微觀環境中的反應有著很大影響，他們有記憶能力，他們還會自我繁殖，我更願意把他們看成小機器人。」

里姆在他所說的「合成免疫學」領域中大有斬獲，在去年和今年兩年的時間內，他造出了一些未來派T細胞。這一細胞只有在使用特定藥物後才會進行搜尋攻擊，此特性使人可以在特定時間地點激活T細胞，里姆把它叫做「遠程操控」，目前此種T細胞只在老鼠上做過試驗。里姆設計的另一種T細胞有兩種狀態，當它在癌細胞上定位到兩個而不是一個標記時才會進行攻擊，這就像一種判斷敵對細胞的雙重認證，里姆把它想做是一種感測電路或者是「Google高級搜索」。

這一成果的關鍵之處在於，如果T細胞把目標定為腎臟、肺部或腦部中的腫瘤，結果將非常危險，在試驗中就有幾位患者因此死亡，誤傷友軍一直是一個大問題。到目前為止，一種使T細胞只把癌細胞當做攻擊目標的簡便方法一直處於空缺狀態。里姆創建了自己的公司細胞設計實驗室（Cell Design Labs）以實現自己工程設想的商業化。他拒絕透露已籌到的資金，但他說每個和T細胞打交道的人都會震驚於這一設想籌到的金額數目——「這是那種會讓人們驚叫的解決方法。」他說。

如今不只是世界上最大的製藥公司在搜尋擴大免疫療法應用的方法，世界上最大的科技公司也參與了進來，夏普說去年 Google 在 MIT 舉辦了兩次頂級腫瘤學家和生物工程學家峰會，在會上討論了這一難題的哪些部分可以用「Google辦法」解決。與會者表明，這一搜索巨頭十分關注從快速開火狀態的活體腫瘤組織中提取細胞的這一新研究方法。這一方法可能獲取到很多免疫系統細胞在腫瘤中進行的行為數據，同時也可能了解到它們將如何影響這些細胞。目前為止，Google的生命科學部門Verily仍未透露其癌症免疫療法的具體研究方案。但在紐約聯合廣場上，我見到了傑弗瑞哈默巴赫，他是Facebook的前僱員，現在運營著一家西奈山醫院旗下的研究所、一家醫院和一所醫科學校。他和十二名程序員在一個明亮的閣樓中工作——唯一和血肉內臟相關的東西可能就只有牆上那個精疲力盡的外科醫生的畫像——也正在對T細胞進行研究。他正在開發一款可以編譯患者癌細胞中DNA序列的軟體，並以此對如何加速殺手T細胞的反應速度進行預測。

西奈山醫院今年進行了一次臨床試驗，患者將服用一劑反常蛋白質碎片。哈默巴赫的軟體預測，這一藥劑將訓練T細胞攻擊癌細胞。「最有意思的是我們提交給聯邦食物藥物管理處的不是分子而是一種演算法。」他說，「項目成果是一個療法，這可能會是第一次。」

一月份的時候，Juno Therapeutics公司（參見生物科技公司帶來癌症療法）用一億兩千五百萬美元收購了AbVitro，這是一家專門從事單個T細胞內DNA排序的波士頓公司。現在Juno公司正在嘗試定位癌症中活躍的T細胞並對其受體進行研究。Juno公司的首席科學家海姆列維茨基說，過去要花七個月的試驗現在只用七天了。數據量也正不斷攀升：平均一個試驗就會產生100G的信息。「現在發生的很多事都是科技導向的。」他說，「問題已經出現很久了，卻一直沒能得到相應的答案，現在我們用新科技來對其進行視覺化處理，這在以前是絕對做不到的。」

在三月份，Pfizer公司任命約翰林擔任舊金山生物科技分部的負責人，這一分部致力於癌症藥物的研發，最近開始研製改造版T細胞。林說，他們在蕾拉被治好之前就一直與Cellectis公司有著聯絡，而在這件事登上媒體之前他們都沒有人知道蕾拉被治好了。「這件事的報導實在是一個大驚喜。」他說。

林說，多年的科研工作終於達到了掌握階段，治療產品也有望付諸實際。他認為這一療法將不僅局限於白血病和癌症的治療。「我們認為，改造人類細胞這一基本原則會有更廣闊的應用。」他說，「而免疫系統則將是最便捷的媒介，因為他們可以移動、遷移並發揮不可估量的作用。」

研究者們已經在研究自身免疫失調疾病，比如糖尿病、多發性硬化症和痤瘡。T細胞工程師也已經把目光延伸到了傳染病的抵禦方法上。曾協助發現艾滋病如何進入人體的國家健康組織病原體學家愛德華伯傑認為，有望對病毒進行永久性控制，實現所謂的「功能性治癒」。在今年二月，他說，他計劃開始對猴子體內的T細胞進行基因編程，以尋找猿類版的艾滋病用以進行複製的細胞並摧毀。

而實際過程並不像理論這麼簡單，伯傑確信等待著他的是年復一年的失誤和重複，同樣地，大多數涉及改造T細胞的醫療方案都需要患者或「患猴」來服用藥物臨時殺死自己體內的T細胞，而這一過程也並不是沒有風險。「基於技術角度，這是一項頗為激進的治療方法。」伯傑說，「這東西可不只是用在冷瘡上那麼簡單。」但即使艾滋病治療已經取得了如此多的進展，人們仍然需要一個更好的方案。因為病毒會在療程後仍然藏在患者體內，因此患者需要終生服用抗逆轉錄病毒藥物。有了免疫系統改造工程後，事情可能會有所改變，伯傑認為實現一次性完成治療並永遠控制住病毒的肆虐是有可能的。

「癌症研究使我備受鼓舞。」他說，「他們治好了白血病，我們又從他們那裡借鑒了這一方法擴展改造了免疫系統，使人們遠離苦痛這一概念的應用將成為抗擊病痛的主要戰場。我認為在傳染病中，艾滋病是下一個應用領域的最佳選擇。你和艾滋病患者們聊一聊就會知道，他們是多麼的渴求這樣一個解脫——一個真真正正只要一次就能治好再也不用罹收苦難的治療方法。」

翻譯來自：蟲洞翻翻 譯者ID：韓念欣