Cell：揭示DNA的三維包裝調節細胞身份機制

06-14

細胞如何保持它的身份（比如成為肌肉細胞或神經細胞）的基本機制並沒有完全得到理解。癌症等多種疾病與細胞在成熟過程中選擇錯誤的發育通路相關聯。在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院和西奈山伊坎醫學院的研究人員提出幹細胞分化為心肌細胞（以及其他的細胞類型）的能力依賴於基因組中哪些區域被激活，而這是由DNA在細胞核中的位置控制著的。相關研究結果於2017年10月12日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Genome-Nuclear Lamina Interactions Regulate Cardiac Stem Cell Lineage Restriction」。論文通信作者為賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院執行副主任、首席科學家Jonathan A. Epstein博士和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院心血管醫學助理教授Rajan Jain博士。

圖片來自Cell,doi:10.1016/j.cell.2017.09.018。

Jain說，「這項研究的基礎在於理解細胞對分子信號作出反應而正確地變成一種細胞類型的能力。我們想知道這是如何逐步實現的，這是因為能夠變成體內任何一種細胞類型的幹細胞會產生心肌細胞。」這項研究也提示著了解控制幹細胞在成熟期間如何快速地分化的方式對再生醫學產生重要的影響。基因組的一些區域是無法表達的，這是因為它們被緊密地包裹在細胞核的內膜（即核纖層）上。這些被隔離和沉默的DNA區域被稱作核纖層蛋白結合區域（lamin associated domains, LAD）。這項研究提示著這些位於細胞核邊緣的特定DNA沉默區域有助確定細胞的身份。比如，如果LAD讓神經元基因保持沉默而不會表達的話，那麼這種細胞就不會成為神經元。然而，如果心臟細胞基因被釋放出來而能夠表達，就像在心臟發育過程中發生的那樣，那麼這些細胞就變成心肌細胞。多年來，細胞生物學家們就已知道在一些DNA在內核膜附近發現到，但是這種定位的功能是不清楚的。Jain說，「我們的研究提示著細胞通過將變成另一種細胞類型所必需的關鍵基因和程序儲存在難以接近的區域中，確定著它的身份。換言之，細胞保持它的身份是通過抑制它變成其他的身份實現的。」這些研究人員發現一種被稱作組蛋白去乙醯化酶（Hdac3）的表觀遺傳酶將DNA附著到細胞核邊緣上。Jain說，「我們問道：對DNA可接近性的精心控制會導致細胞變成某種細胞類型嗎？」當他們在心臟細胞分化期間移除幹細胞中的Hdac3時，它們釋放含有心臟特異性基因的DNA區域，允許這些基因被激活，從而導致過早過快的分化。Epstein說，「這項研究的影響是深遠的。控制細胞如何快速地分化為心肌細胞或其他的細胞類型的能力對再生醫學產生重要的影響。」此外，在癌症等很多疾病中，細胞表達它們在正常情形時不會表達的基因，從而改變了它們的身份。這些研究也解決了幹細胞和發育生物學中的一個經典概念，即「感受性（competence）」---細胞以一種特定的方式對它的環境作出反應的能力。比如，一些肺細胞對香煙煙霧作出反應而發生癌變，而其他的肺細胞則不會。這些研究人員推測這種差異可能是因為對香煙煙霧中的化學物質作出反應的基因是可接近的，或者在沒有反應性的細胞中，這些相同的基因被鎖定在細胞核邊緣的沉默區域中而變得不可接近。Jain、Epstein和其他人正在努力確定處於細胞核邊緣的基因組區域或者讓它們保持在那裡的分子固定物發生的變化是否導致癌症易感性。這種方法也可能應用於因遺傳性的核纖層異常附著導致的其他疾病，如幾種肌肉萎縮症類型、心力衰竭和過早老化。在未來，這些研究人員計劃操縱DNA的空間結構來誘導細胞獲得不同的身份，並且想知道這可能在與細胞身份喪失相關的人類疾病（包括糖尿病、阿爾茨海默病、心力衰竭和癌症）中發揮何種作用。他們也正在擴大他們的研究來探究核纖層組分發生突變的患者。原始出處：Andrey Poleshko, Parisha P. Shah, Mudit Gupta et al.Genome-Nuclear Lamina Interactions Regulate Cardiac Stem Cell Lineage Restriction. Cell, Published onile: October 12, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.09.018

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