口服固體製劑中試放大的問題及小試解決方法

放大是每個藥品研發走向商業化生產的必經之路。穩健的生產工藝是每個製劑人不懈的追求。然而，現實總是啪啪打臉，一到中試放大總是手忙腳亂！尤其是口服固體製劑。一旦放大批量，似乎事情就脫離了控制，設備差異、人員操作、輔料批間不一致等等事情，讓人焦頭爛額！

本文分析了中試放大的常見問題。同時借鑒《如何做對過程管理》，從輸入、輸出、培訓與知識、工作標準、程序、設施與裝備六個方面，分解小試的過程，制訂可控策略，盡量將中試問題消滅在小試中。

中試放大常見問題

雖然製劑工藝的本質不會因實驗、中試的不同而改變，但各工藝步驟的最佳參數，則可能隨實驗規模和設備等外部條件的不同而改變。正是這種變化導致我們的中試放大問題頻發。通常情況下，能預見多少問題，就能避免大部分問題的發生。

片劑和膠囊劑的製備方法主要有濕法制粒、干法制粒、粉末直壓三種，最常用的是濕法制粒。所以在這裡針對這種方法來說一下片劑小試到生產的常見問題。主要工藝步驟有粉碎、制粒、乾燥、整粒、混合、壓片和包衣。工藝參數首先要區分是否具有批量或設備依賴性、是否可以線性放大。

粉碎：所用設備一般有氣流粉碎機和機械式粉碎機，中試放大採用與小試相同原理的設備，只要批量放大即可，一般不會出現問題。

粉碎可能會有原料葯晶型轉變的問題。碰到這種情況，解決方案有以下幾種：

1）說明目前原料葯的晶型是亞穩態，改變結晶條件，直接得到穩定晶型，使得粉碎前後晶型保持一致，避免後面的晶型轉變研究；

2）鑒定粉碎前後樣品的晶型，粉碎前後樣品的晶型轉變對藥品穩定性、溶解度無影響，與參比生物等效。此法風險較大，如有相關文獻支持，則不妨採用此路徑；

3）鑒定粉碎前後樣品的晶型，粉碎前後樣品的晶型轉變對藥品穩定性、溶解度有影響，則應說明原研晶型情況，採用與原研一致的晶型。如與原研晶型不一致，提供依據及所採用的解決方法。

粉碎轉晶，有可能是粉碎產熱導致的，也可能是高剪切力導致的。如果是對濕、熱敏感，通過高濕、高溫試驗可以判斷；如果對剪切力敏感，則可以通過低溫研磨等方式判斷。

濕法制粒：關鍵步驟，放大經常出現問題。直接採用小試的最佳參數在中試設備上使用，可能會導致制粒過濕，顆粒太硬。其次，粘合劑潤濕劑的加入量，和小試不是單純的加倍關係，需要再次摸索。加少了會細粉過多，不成粒，流動性差，溶出變快，同時壓片有可能帶來粘沖問題。加多了製備的顆粒太硬影響壓片，或者物料結塊影響收率；機器的攪拌和剪切速度以及時間要再次摸索。

濕法制粒應通過DOE摸索和產品屬性明顯相關的工藝參數設計空間，可以指導中試參數的設定，做到心中有數。處方（粘合劑、崩解劑）如果出現對剪切不耐受的情況時，尤其應該考察攪拌和剪切速度以及時間的設計空間。濕法制粒工藝參數的放大可以參考《製劑工藝放大中的影響因素》。

乾燥：

主要是顆粒的水分。中試放大時更換了機器，批量也增大，乾燥時間需要重新摸索。顆粒水分過低在壓片時可能會造成松片，掉蓋、裂片等現象；水分過高在壓片時可能會出現粘沖現象。口服固體製劑一般控制在3%以下，水分的控制更需要設計空間。

整粒：

篩網目數。小試時可能採用手工過篩，中試採用篩選整粒機或搖擺顆粒機，顆粒的粒度分布有差別。小試應採用不同篩網，製備不同的顆粒粒度分布，研究對產品屬性的影響。

混合：

需要摸索混合時間。混合不均勻會造成含量均勻度不合格；混合時間過長可能會造成細粉過多；如潤滑劑用硬脂酸鎂，混合時間過長會影響片劑的溶出。

中試時，批量較大，採用真空上料時，需要考察真空上料機對顆粒細粉或潤滑劑造成的損失，必要時應清理呼吸閥。小試時可能採用PE袋手工混合，中試放大則採用混合機。此時小試的參數意義不大混合對產品的影響只能通過中試批次研究。

壓片：

松片：機器原因（車速過快等）、顆粒水分過少，潤濕劑粘合劑用量不足等。

粘沖：顆粒水分過多、沖模表面粗糙、潤滑劑加入量不足（小試壓片時間段不易體現這個問題）等，室內濕度未控制，顆粒吸濕過高。

裂片、掉蓋：機器原因（車速過快等）、顆粒細粉過多、顆粒粒度分布過寬、顆粒過干、粘合劑或潤滑劑選擇不當或用量不足，導致顆粒間粘度不夠、顆粒中有油性成分，減弱了顆粒間的粘合力等。

片重差異超限：顆粒流動性差、潤滑劑加入量不足（小試壓片時間段不易體現這個問題）、機器原因（下沖膜下降不靈活、加料器堵塞）等。

崩解時限超限：粘合劑用量過多、顆粒粗硬、壓力過大導致片硬度大、疏水性粘合劑混合時間過長等。

變色或花斑：物料引濕或者氧化（控制環境溫濕度）、制粒時有色物料混合不均勻等。

由於顆粒粒徑分布引起的問題，小試時一定要製備不同粒度分布的顆粒，採用旋轉式壓片機在不同壓力、速度下壓片，全面評估顆粒。粒度分布對小試及中試壓片的影響是一致的。另外，小試最後3批實驗時壓片或者膠囊填充持續時間一定要在1小時以上，最大限度的評估生產可行性，發現潛在的粘沖等問題。

包衣：

片子粘連和剝落：包衣液加入速度過快，未能及時乾燥，導致片面粘連；

起皺：主要是乾燥不當引起的，衣膜尚未鋪展均勻，已被乾燥；

崩邊：包衣液噴量少，包衣鍋轉速快而導致片心邊緣附著的包衣液少造成的。

包衣產品小試、中試及放大的過程中，基本要求是保證噴液與乾燥之間良好的動態平衡，得到連續、均勻的薄膜包衣產品。為了達到這一要求，需要通過有針對性的設計與實驗，找到適合特定產品的、可控的工業化大生產參數。

解決以上問題的關鍵在於：

熟悉小試和生產的設備（小試和生產設備原理最好一致）；

DOE進行處方篩選和工藝參數篩選，建立設計空間，在生產出現問題時能夠準確的判斷解決問題的方向（例如關鍵輔料的加入量從少到多對製劑的影響，關鍵工藝參數（溫度，時間等）的可行性範圍，超出範圍下限會怎樣影響製劑，超出上限會怎樣影響製劑等）

舉個例子，下面是《一致性評價產品質量工藝順利交接的關鍵因素分析》一文提到的:

在該例子中，首先如果我們在小試時即灌裝1小時以上，就能在小試發現粘沖桿問題。小試如果發現增加硬脂酸鎂用量或者混合時間對溶出有顯著影響，那麼該解決方案就可以直接排除。延長制粒時間，改變顆粒粒度分布，減少細粉，此處小試的指導作用就會強大。制粒時間延長多久能顯著減少細粉呢？看看小試結果！

小試的過程管理

對於小試階段的總體要求為CQA篩選和確認、CPP的控制方案。小試規模一般應為生產規模的1/100，中試為對CQA和QTPP的確認。

在《如何做對過程管理》一文中，認為人機料法環仍然過於模糊。過程應分為輸入、輸出、培訓與知識、工作標準、程序、設施與裝備六個方面。下面嘗試將小試過程按照此方法分解，制訂可控的策略，以最大限度的減少上述中試放大的問題。

第1項輸出

第2項輸入

第3項培訓和知識

第4項工作標準

第5項程序

第6項設施與裝備

上面過程管理的核心思想是八個字：識別輸出，控制輸入。先將過程的輸出識別出來，再確定這些輸出物和過程的要求，以此為基礎，對其他五個要素（輸入、培訓和知識、工作標準、程序、設施與裝備）進行精確管理，確保其能滿足輸出的要求。整個過程體現了QbD的「以始為終」的思路。以上均為個人看法，歡迎不同意見交流！

參考文獻

1、從小試到放大生產的常見問題及解決辦法

2、製劑工藝放大中的影響因素

3、【大力推薦】製劑處方工藝研究從小試到中試放大的關鍵因素考量

4、如何做對過程管理

一致性評價產品質量工藝順利交接的關鍵因素分析

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排版：雷諾島

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