包裹性腹膜硬化的研究進展

腹膜透析(PD)是終末期腎臟病(ESRD)患者常用的腎臟替代治療方案，其操作簡單易行，目前有兩種PD方式：連續性非卧床腹膜透析(CAPD)及連續循環的腹膜透析(CCPD)。

長期行PD的患者可以出現包裹性腹膜硬化(EPS)，且幾乎只發生於PD超過3-5年的患者，EPS的發病率低，但死亡率約為50%，通常在診斷後12個月內死亡。EPS可表現為腹膜纖維樣增厚，從而導致腸包裹，出現腸梗阻。病理或影像學可表現為腹膜增厚、硬化、鈣化，腸道被增厚的腹膜包裹。EPS的發生與腸梗阻和營養不良的高發病率相關聯。

一、EPS的流行病學

EPS的發病率在全球範圍變化很大，其發生率與不同地域使用的透析劑量、葡萄糖暴露劑量、腹膜炎發生率、種族/遺傳等因素相關。最早關於EPS的報道來自日本及澳大利亞，隨後歐洲的相關報道也漸增多，根據Scottish Renal Registry study (2009)的一項研究顯示，腹透3年的患者即可出現EPS，腹透3-4 年EPS 發病率3.5%；腹透4-5 年EPS發病率8%。該組織於2016年的研究顯示，PD1、3、5、8年EPS發生率分別為1.1%、3.4%、9.4%和22.2%。多項研究顯示，隨著PD時間的延長，EPS的發病率總體上呈逐漸增加的趨勢。

二、EPS的病理生理改變

PD患者因腹膜長期暴露於腹膜透析液中，受到炎症的刺激，間皮的完整性遭到破壞，可出現間皮下纖維化、血管病變、血管增生。EPS患者因腹膜的非特異性改變，可表現為腹膜的超濾下降、腹膜通透性增加及超濾衰竭，腹膜對小分子的轉運表現為先增加後減少，以及腹膜對水的清除逐漸降低。

EPS各種組織學特徵：（A）腹膜淺部的管周出血和纖維蛋白沉積，伴炎細胞浸潤；（B）在纖維組織中隨處可見成纖維細胞增多；（C）成纖維細胞產生的纖維基質蓄積導致腹膜纖維化；（D）一些區域可見單核細胞浸潤和血管生成；（E）單核細胞浸潤和EPS病人顯示出腹透造成的慢性組織學損傷，包括間皮細胞脫落和間質纖維化；（F）血管病變，常見於之前的EPS。

三、EPS的發病機制

對於EPS的發機制，有「二次打擊學說」，尿毒症毒素、腹透液流速、腹透液的低PH及高葡萄糖濃度作為第一次打擊可引起腹膜的炎症反應，形成慢性的腹膜損傷。炎症可導致白細胞及生長因子的不斷生成；同時甲狀旁腺功能亢進可致纖維蛋白酶的活性降低，從而使纖維蛋白分解減少，而滲出增多；E-鈣粘蛋白、細胞間降解基質減少，細胞基質及肌動蛋白重新合成。上述因素共同導致成纖維細胞的激活及細胞外基質的合成增加。PD的突然中止、反覆發作的腹膜炎、個體易感性及腎臟移植，作為第二次打擊，通過綜合作用，致使腹膜硬化、增厚、鈣化，腸道被增厚的腹膜包裹，最終導致包裹性腹膜硬化。

四、EPS的診斷

(一)EPS的臨床診斷

EPS常起病隱匿，多發生在長期PD的患者，多數患者以腹部癥狀為首發，可表現為噁心、排便困難及排便習慣的改變，隨著病情的進展，可逐漸出現腹痛、腹脹、進食困難、腹部包塊及體重減輕。對於診斷的特徵性表現是腸梗阻。EPS患者腹水中炎症指標通常升高，其中7%-50%患者可出現血性腹水。也可表現為無菌性、難治或再發性腹透相關腹膜炎。

EPS發生的分期及臨床表現

(二)EPS的實驗室診斷

目前尚無診斷EPS的腹透引流液檢測指標或血液中的特異標記物。EPS患者可有非特異性改變，如CRP升高，貧血以及低白蛋白血症。PD患者的腹膜轉運功能常改變，常在發生EPS之前，即表現為超濾能力下降和腹膜小分子溶質轉運增加。腹膜平衡試驗在監測腹膜的進展性改變中很重要，但是上述腹膜特性的變化也常見於長期PD的非EPS患者。因此腹膜轉運特性的改變不能用於判斷EPS的發生與否。

(三)EPS的影像學診斷

CT作為首選的影像學檢查方法，特徵性表現有腹膜鈣化、腸壁增厚、腸粘連。腸管擴張，液體分腔或分隔。但如無相關臨床表現，不能僅憑CT表現來診斷EPS。

B超：厚壁包塊內含腸袢、腹水分腔、纖維性粘連。

X線平片：氣液平面、腸腔擴張，提示梗阻，部分患者可見腸壁鈣化。

(四)EPS的病理學診斷

病理學診斷為確診EPS的金標準，可通過剖腹探查或腹腔鏡手術取得組織。肉眼可觀察到EPS的特徵性表現，如腹膜增厚、呈褐色、粘連、部分或全部被厚的纖維組織包裹，EPS在最嚴重階段時硬化層可能完全覆蓋腸袢，看起來呈繭狀；但EPS的組織學表現並沒有特異性。

術中肉眼所見EPS改變

EPS診斷流程圖 (荷蘭，2011 )

五、EPS的治療

目前認為確診EPS後，應當改PD為血液透析(HD)。但臨床發現，部分癥狀不明顯的患者在停止PD後可出現癥狀加重。此外進行HD也應對個體HD的利弊進行評估。一般在停止PD後應立即拔除腹膜透析管，但在日本，部分患者停止PD後仍然保留原腹膜透析管，並進行原位的腹腔灌洗。這種處理方法是否有利於清除介導腹膜纖維化進展的介質，以及保留的腹透管和灌洗的透析液是否會成為EPS繼續進展的刺激物，仍待以商榷。

EPS患者應當進行營養支持，有研究顯示藥物治療對EPS患者有效，但這些研究針對於個別案例或相對小的樣本人群，且並非全部有效，還受到其它干預方式、患者選擇和陽性結果發表的偏倚等的影響。而且腎移植後已使用類固醇和/或其它免疫抑製劑的患者仍可出現EPS的進展，這至少理論上說明這些藥物無任何治療益處。英國的大型病例系列研究(Pan-Thames EPS study)顯示使用皮質醇、免疫抑製劑、他莫昔芬或聯合應用這些藥物的患者與不使用的患者相比，預後無差別，同時發現腸外營養患者一年的生存率低於非腸外營養者。

外科手術：腸粘連松解術在EPS治療中具有重要和確定的地位，有較高的癥狀緩解率和生存率，且術後96% 的患者可恢復胃腸功能。

六、EPS的預防

目前尚無前瞻性研究顯示預防性轉變PD為HD可減少EPS的發生。但對於存在高危EPS因素，如腹膜通透性高或通透性增加；超濾量低，難以控制液體平衡；需要高濃度的葡萄糖透析液；頻繁發生腹膜炎的患者，可預防性的轉變透析方式為HD，但這些患者的EPS癥狀也可出現於進行HD後的一段時間，因此應當密切關注相關癥狀的出現，及時干預可能是改善長程PD患者預後的重要方法。

撰稿：北京朝陽醫院李寒

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