張劍：分子分型為複發轉移性乳腺癌藥物治療帶來哪些影響？

06-14

早在2000年，Perou等依據8102種人類基因和相應克隆的cDNA微陣列與乳腺對照組織基因表型比較，將乳腺癌可分為4種亞型：腔面（Luminal）型、正常乳腺樣（Normal-like）型、人表皮生長因子受體2（HER-2）過表達型和基底細胞樣（Basal-like）型。其中，Luminal型又分為A、B兩個亞型。而St. Gallen 2011年國際乳腺癌大會上的多數專家認為，根據免疫組化（IHC）檢測的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER-2和Ki-67的結果，如作為基因晶元的近似替代將乳腺癌劃分為上述幾種類型在臨床工作中是可行的。但是需要注意的是，原發灶和複發轉移灶的分子分型可能發生變化。一項前瞻性研究顯示，原發及轉移灶之間的ER、PR、HER-2變化率分別為16%、40%和10%，轉移灶再活檢可導致14%的決策變化。ESMO 2012年指南指出，任何一次活檢結果顯示受體呈陽性的患者，都推薦給予內分泌和/或抗HER-2藥物，以保證患者得到充分的治療。

Luminal A型乳腺癌

LuminalA型乳腺癌的免疫組化特徵是ER和/或PR陽性、HER2陰性，Ki-67低表達（通常認為＜14%），其對化療相對不敏感，主要從內分泌藥物中獲益。複發轉移的Luminal A型乳腺癌，經綜合考慮年齡、無病間隔長短、ER和/或PR的表達水平、月經狀態、轉移部位、病變發展速度、疾病癥狀等因素後，如非必須化療，可考慮多線使用內分泌藥物。以往認為內臟轉移患者內分泌治療效果不佳，實際上並非如此。需要注意的是，內分泌藥物之間的聯合存在一定爭議，應當謹慎；而依維莫司、Palbociclib（CDK4/6抑製劑）等藥物聯合內分泌治療用於改善內分泌治療效果或逆轉內分泌耐葯得到了臨床證實，尤其是後者，聯合來曲唑的TRIO-18一線治療 II期研究中，達到了26.1個月的無進展生存期（PFS），令人印象深刻。

Luminal B型乳腺癌

LuminalB型包含兩大類，一類HER-2呈陰性但Ki-67高表達（≥14%），另一類HER-2過表達。前一個亞型的複發轉移患者，如果臨床上無立即化療指證，內分泌治療可作首先考慮，具體可適當參照Luminal A型。而對於複發轉移的Luminal B-HER-2陽性型，化療聯合曲妥珠單抗治療，相對於單純化療不但提高有效率和延長PFS，而且能顯著延長總生存（OS）。內分泌治療聯合抗HER-2治療在這類患者中僅可改善PFS，無OS獲益，故僅推薦用於不宜或不願意接受化療的患者。

HER-2過表達型乳腺癌

HER-2過表達型特徵是ER和PR陰性、HER2陽性。因CLEOPATRA研究[6]中多西紫杉醇、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗三葯聯合組治療複發轉移HER-2陽性乳腺癌的突出表現（PFS達到18.5個月），該方案被NCCN 2014指南列為標準一線化療（I類證據）；而EMILIA研究[7]顯示，T-DM1作為抗體-藥物共軛新藥用於曲妥珠單抗耐葯HER-2陽性複發轉移乳腺癌，與卡培他濱+拉帕替尼相比能顯著PFS和OS，毒性也更小，故被NCCN 2014指南列為首選二線方案。但在暫無法商業獲得帕妥珠單抗和T-DM1的中國，紫杉類、長春瑞濱或卡培他濱聯合曲妥珠單抗是合理的一線選擇，二線治療有三種：卡培他濱+拉帕替尼、另選化療藥物聯合曲妥珠單抗、曲妥珠單抗聯合拉帕替尼。

基底細胞樣型和三陰性乳腺癌

基底細胞樣型和三陰性乳腺癌（TNBC，ER、PR、HER2均陰性）大多重疊。複發轉移TNBC的研究進展比較緩慢，化療仍是主要的治療方式。復旦大學附屬腫瘤醫院由胡夕春教授牽頭開展的CBCSG 006全國多中心隨機Ⅲ期臨床試驗，對比了GP（吉西他濱聯合順鉑）和GT（吉西他濱聯合紫杉醇）一線治療晚期TNBC的療效，該研究為全球唯一使用聯合化療一線治療複發轉移TNBC的Ⅲ期隨機對照研究，初步結果顯示GP方案可較GT顯著延長PFS。

小結

總之，分子分型為複發轉移性乳腺癌的藥物治療選擇提供了重要依據。下一步，依據分子分型設計針對性的臨床研究，最終實現藥物治療的真正個體化，是今後的發展方向。

作者：復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科張劍醫師撰寫