【葯事】萬古黴素用藥經

　　隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和偽膜性腸炎的日漸增多，萬古黴素越來越多地被用於臨床。但隨著使用率的增加和臨床不合理的使用，萬古黴素不良反應的發生也日益嚴重，主要表現腎臟毒性和耳毒性，嚴重者可能導致腎衰竭和聽力喪失，這些不良反應在老年患者、兒童患者以及腎功能不全患者中更易發生，且更加嚴重。

　　不久前，廣東省藥學會組織專家編寫發布了《萬古黴素個體化給葯臨床藥師指引》(下稱《指引》)，進一步優化和規範萬古黴素在不同人群中的使用，根據患者的病理生理情況調整給藥方案，促進萬古黴素科學、合理、規範使用。

　　作為三環糖肽類抗生素，萬古黴素主要對革蘭陽性菌具有強大的殺菌活性。但萬古黴素治療窗較窄，如何在充分發揮其療效的同時，將不良反應發生率和嚴重程度降到最低是臨床用藥的關鍵。因此，根據《指引》及患者的臨床情況實施個體化用藥尤為重要。

　　萬古黴素對多種革蘭陽性菌有殺菌活性，對葡萄球菌，特別是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌具有抗菌作用。艱難梭狀芽胞桿菌和其他梭狀芽胞桿菌通常對萬古黴素高度敏感。要注意的是，所有革蘭陰性菌、明串珠菌、分支杆菌對萬古黴素天然耐葯。

　　作為目前抗擊革蘭陽性菌感染的有效抗生素之一，細菌對藥物的耐葯問題需要保持警惕。2010年的數據顯示，全球已出現9株耐萬古黴素金黃色葡萄球菌(VRSA)。儘管我國尚未出現VRSA，但在長期萬古黴素治療使用過程中，應注意萬古黴素敏感菌株轉變為中介的潛在趨勢。要保護性使用現有的對MRSA有效的藥物，尤其不主張預防性用藥。

　　以往臨床濫用抗生素的現象對MRSA的流行起了推波助瀾作用，因此，在選擇抗生素時應慎重，以免產生MRSA、VRSA菌株。如對大手術後預防深部葡萄球菌感染，使用第一代、第二代頭孢菌素為好(如頭孢唑林、頭孢呋肟等)，第三代頭孢菌素抗葡萄球菌效果反而不如第一代的好，且第三代頭孢菌素的長期使用與MRSA的耐葯率呈平行關係。此外，應對分離菌株進行葯敏試驗，必要時可進行分子生物學分型。

合理配置使用

　　給葯途徑：根據利用度，萬古黴素在腹腔給葯生物利用度為38%～60%;滴眼給葯時，可在前房達到有效治療濃度;口服基本不吸收，生物利用度低於5%可忽略不計，但可用於腸道艱難梭菌感染。

　　溶媒選擇：靜脈滴注時可以與以下溶媒配伍穩定：0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化鈉注射液。除上述溶媒外，未提及其他溶媒，因此與其他溶媒配伍時存在可變性，不作考慮。其他途徑給葯，如加入腹膜透析液中時，透析液中不得加入肝素或其他藥品。

　　配置方法及輸註：先加10~20mL滅菌注射用水溶解，然後加入相應體積的溶媒，稀釋至濃度不高於5mg/mL的輸液供靜脈滴注。輸注濃度應不高於5mg/mL，最大輸注速度不超過10mg/min，滴注時間最小不低於1h。當患者在輸注期間不能耐受，可適當延長輸注時間。

　　萬古黴素劑量與血葯濃度的線性關係基本明確，腎功能正常的患者不需要常規進行治療藥物監測(TDM)。由於臨床長期使用，該葯最低抑菌濃度(MIC)出現高漂移趨勢。由於萬古黴素的治療窗窄，尤其對老年人、兒童和腎功能減退患者有不同程度耳、腎毒性，必要時應進行TDM。2009年美國感染病學會、美國藥師學會等聯合發布的「萬古黴素治療指南」推薦常規作TDM適應證患者為：①應用大劑量萬古黴素並且使用療程較長的患者;②腎功能不穩定(如明顯惡化或明顯改善)的患者;③聯合使用其他耳、腎毒性藥物的患者，另萬古黴素FDA批准說明書上亦建議;④兒童;⑤新生兒需要進行萬古黴素血葯濃度監測，萬古黴素臨床應用中國專家共識亦建議;⑥老人。同時，其他途徑如腹膜透析液加入萬古黴素的患者也應進行血葯濃度監測。

　　萬古黴素作為時間依賴型抗菌藥物，監測峰濃度對療效的監測意義不大，並且萬古黴素的組織再次分布速度緩慢，導致峰濃度難以監測，因此，常規不監測峰濃度，除非出現動力學改變、腦膜炎、治療後無臨床應答等特殊情況。峰濃度一般應控制在(20~40μg/ml)，超過上限可能發生中毒或嚴重不良反應，對兒童、高齡或嚴重腎功能減退患者峰濃度應控制在下限水平。

　　對於萬古黴素的臨床用藥，目前常監測谷濃度，一般採用低目標濃度(10~15μg/ml)，對伴有血流動力學不穩定患者或敏感菌感染引起的心內膜炎、骨髓炎、菌血症、腦膜炎等複雜、重症應使用高目標濃度(15~20μg/ml)。

　　值得提醒的是，為保障醫療安全，峰、谷濃度均應在重複給葯達到坪濃度後監測，方有臨床意義。根據萬古黴素藥物動力學特點，一般在給葯4劑後趨坪，因此，萬古黴素可在第5劑開始或第5劑後任意一次給葯前采血測谷濃度。

　　就監測頻率而言，大於3天療程，在趨坪後監測1次，如果血葯濃度不在治療窗內，則需調整給藥方案後再行監測。對複雜、重症感染應使用高目標濃度，應至少每周監測1次。

　　藥學監護和劑量調整均參照該濃度監測數據進行。

　　不過，血葯濃度亦存在一定的局限性。一方面，血葯濃度受多種因素影響，通過血葯濃度監測結果對給藥劑量進行調整往往具有經驗性。如果兩個患者監測的血葯濃度相同,對其進行的劑量調整方案亦可能相同，這樣就無法真正實現個體化的用藥。另一方面，臨床情況比較複雜，往往存在合併用藥情況，有些藥物可能會影響萬古黴素的體內藥物濃度，僅僅依據血葯濃度監測結果進行給藥方案的調整也是不準確和不全面的。再有，血葯濃度和藥理效應之間並不是簡單的線性定量關係，藥效會受多種因素影響，用血葯濃度來評估藥效也存在一定的局限性。因此，越來越多的其他方法被用於萬古黴素的個體化用藥研究。

　　對於萬古黴素的藥學監護，還應注意給葯體重的計算，計算肌酐清除率，密切監測尿素氮、血清肌酐、出入量，制定合適的起始給藥方案，制定血葯濃度監測方案以及根據血葯濃度監測結果進行劑量調整等問題。

延伸

谷濃度監測重點

　　1.監測人群:①處於腎毒性危險的患者;②谷濃度在15~20mg/L;③長期治療>5d。

　　2.監測方法：第5次給葯之前

　　3.監測頻率：①長期治療≥1次;②短期治療≤1次;③15~20mg/L：1次/w;④臨床癥狀

　　4.濃度範圍：防止耐葯>10mg/L;重症感染15~20mg/L

萬古黴素臨床不合理案例

　　患者：男，78歲

　　入院診斷：雙肺炎症、膿毒血症、急性腎損害。

　　治療方案：肌酐CRE300。血培養葯敏結果：金葡(MRSA)，萬古敏感。給予萬古黴素1g+NS100ml，bid，ivgtt。

　　分析：①患者78歲，老年患者推薦劑量為0.5g/q12h或1g/d，該病例使用劑量超常規劑量。②靜脈滴注溶媒不足，萬古黴素的滴注濃度要求為5mg/ml，該例高達10mg/ml，極有可能帶來不良反應。③患者急性腎損害，萬古黴素在體內半衰期延長，需要調整用藥間隔時機，醫囑bid不適宜，應採用q.h間隔。④及時監測患者腎功能，進行萬古黴素血葯濃度監測。腎功能異常後，出現的不良反應將不僅僅出現在萬古黴素上，也有可能是多葯聯合作用的結果。

陳明(福建中醫藥大學附屬第二人民醫院藥學部)