改善β細胞功能與持久穩定控制血糖新理念及臨床實施共識

改善β細胞功能與持久穩定控制血糖新理念及臨床實施共識

胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗是2型糖尿病發生髮展機制中的兩個重要環節。因此，糖尿病的治療不僅要改善胰島素抵抗，還要阻止β細胞功能的衰竭。

1．2型糖尿病胰島β細胞功能的異常 β細胞功能缺陷表現在胰島素分泌的質和量的變化以及分泌形式的異常等多方面。至少可從以下幾方面進行評估：

1.1胰島素分泌的1相和早期相消失　早在上世紀六七十年代就已發現2型糖尿病時β細胞葡萄糖刺激的胰島素1相分泌（GSIS）缺如，2相分泌延緩，後來的研究表明胰島素早期分泌障礙在2型糖尿病發生以前很長一段時間就已出現，2型糖尿病的1級親屬在發生糖耐量低減之前就出現了第一時相的胰島素分泌缺陷。胰島素早期分泌在血糖的調節過程中起重要作用，早相胰島素分泌通過抑制胰高血糖素分泌，抑制脂肪分解，限制遊離脂肪酸進入肝臟，阻礙肝糖原異生，從而減少肝糖產生及輸出。早期胰島素分泌的缺陷導致不能充分抑制肝糖產生，造成餐後高血糖症。第一時相分泌缺失及肝糖產生和輸出增多與從正常糖耐量向糖耐量低減轉化和從糖耐量低減向糖尿病的轉化有關。

1.2分泌脈衝的異常　人β細胞分泌具有脈衝式分泌特點，健康個體在變化的基礎胰島素分泌（次晝夜脈衝模式，掁幅大，周期60～120分鐘）之上，以5～10分鐘周期的高頻脈衝（高頻脈衝模式，振幅小）釋放胰島素。脈衝分泌的胰島素至少佔空腹狀態胰島素分泌總量的75%，也可能涵蓋所有的胰島素分泌。進餐之後，機體通過放大胰島素分泌峰值來增加胰島素的釋放，而頻率和基礎值不受明顯的影響。如何協調形成脈衝胰島素分泌的機制尚不清楚，研究認為胰腺內神經網路系統，β細胞本身存在的葡萄糖波動，血糖的微小脈衝波動，磷酸果糖激酶亞型（PEK－M）等在胰島素分泌脈衝中具有重要作用。這一脈衝式分泌方式可抑制肝臟葡萄糖的輸出以及增強周圍組織對葡萄糖的攝取和利用，有利於精確控制血糖。Hollingdal等研究表明，與健康對照相比，2型糖尿病患者的基礎胰島素脈衝更不規律，周期比健康個體短20%，生理葡萄糖波動喪失誘導高頻胰島素脈衝的能力。且胰島素脈衝分泌異常是2型糖尿病患者葡萄糖耐量正常後代的常見特點。2型糖尿病患者對葡萄糖波動不再敏感的機制還需要深入研究。

1.3　2型糖尿病患者β細胞功能缺陷還表現在β細胞處理胰島素原的能力下降，血漿胰島素原/胰島素比值升高　2型糖尿病患者在高血糖狀態時，β細胞受到急性刺激分泌出的胰島素原樣分子的比例升至5%～8%（正常人為2%），空腹狀態下，血漿胰島素原分子的比例較正常人增加2～3倍。胰島素原樣分子升高的程度與高血糖程度呈線形相關，這表明胰島素原的比例是β細胞功能下降的指標。

2.2型糖尿病患者β細胞功能異常的機制　在糖尿病的自然病程中，β細胞功能呈進行性減退，且減退速度快於依年齡的β細胞功能自然減退。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，在2型糖尿病初診的時候，病人β細胞功能約為正常人的50%，而且以後每年以4～5%的速度遞減，十年以後它就不可能分泌胰島素了。β細胞功能破壞是多因素作用的結果，遺傳因素，葡萄糖毒性，脂質毒性，β細胞減少，以及β細胞胰島素信號轉導的障礙可能導致的β細胞水平的胰島素抵抗都可能與2型糖尿病患者β細胞功能缺陷有關。業已證明，持久的高血糖症及高遊離脂肪酸（FFA）血症誘致B細胞及血管內皮細胞和肌細胞等的線粒體氧化應激反應，產生過多的超氧陰離子，可致β細胞及其他細胞凋亡，引起β細胞功能障礙，同時引起胰島素抵抗和激活糖尿病血管併發症經典4條通路為糖尿病血管併發症的基礎，即所謂糖、脂毒性。

3.改善β細胞功能與持久穩定控制血糖新理念

3.1革新傳統治療模式，早期進行強化治療

3.2釆用新的藥物，改善外周胰島素抵抗，恢復β細胞早期相分泌

3.2.1胰島素增敏劑

3.2.2格列奈類降糖葯的應用

3.2.3糾正脂代謝異常

3.2.4胰高血糖素樣肽

改善β細胞功能，合理應用口服降糖葯

1.減輕胰島素抵抗，注重保護胰島β細胞功能　胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損的多數2型糖尿病患者發病的兩個主要病理生理環節。研究發現在環境和遺傳因素的背景下胰島素抵抗可能發生更早，甚至追溯到糖耐量正常階段，此時機體為了克服胰島素抵抗，維持血糖水平穩定，β細胞代償性分泌胰島素增多，出現高胰島素血症。隨著病程的發展，β細胞功能受損，胰島素分泌開始減少，當不能與胰島素抵抗相抗衡時，血糖不可避免地升高，最終發生糖調節受損/糖尿病。

來自UKPDS的研究發現，由於胰島素抵抗持續存在，β細胞功能隨著病程發展呈進行性下降。在確診糖尿病時，許多患者的B細胞功能僅保留50%，在6年僅存25%，10年後僅有正常量的10%左右。影響因素包括衰老、病程、高血糖毒性作用、脂質毒性作用、蛋白質非酶糖化、胰淀素過多沉積等。因此，根據2型糖尿病的自然病程規律，在治療上應該從減輕胰島素抵抗，保護β細胞功能兩方面考慮，延緩胰島β細胞功能的衰退。

全天24小時血糖調控的3個治療任務　晝夜24小時的血糖周期變化1天5個期，包括：上午，下午，睡前，前半夜，黎明期共5個血糖波動期，各有特點如：①糖尿病第一大治療任務是應用降糖葯治療白天三餐餐後高血糖。②夜11時睡眠至凌晨3時，可稱為前半夜，既無腸道葡萄糖攝入，又無黎明激素所致肝葡萄糖輸出，故易發生低血糖，稱為低血糖易感期。因此，糖尿病第二大治療任務是防止夜間低血糖，包括嚴格掌握晚餐前和睡前的一切降糖葯（尤其胰島素、磺脲葯、格列奈葯）的降糖力度，晚餐主食定時定量，一律應該睡前進食少許碳水化合物（晚餐的分餐）。③無論正常人或糖尿病人，均存在黎明現象（凌晨3時至上午9時為黎明期）。主要是黎明期內，皮質醇和生長激素升高，拮抗胰島素的作用，引起黎明期高血糖。和正常人比較，糖尿病人胰島素敏感性和分泌能力降低，表現為凌晨3時至上午9時（後半夜和空腹）高血糖。因此，應該治療黎明現象高血糖。睡前注射Glargine或NPH是控制夜間黎明現象高血糖和白天葡萄糖毒性所致夜間高血糖的金鑰匙，優於晚餐前注射任何預混製劑。