重磅 | 中國出了個值得期待的肺癌新葯

編者按

李治中投壺網特邀醫學界顧問

清華大學生物系本科，杜克大學癌症生物學和藥理學博士，現在美國某大型跨國製藥公司擔任實驗室負責人，負責新型癌症靶向和免疫新葯研發。發表研究論文20餘篇，包括頂尖雜誌Cancer Cell 封面文章，Dev Cell等，累計引用超過4000次。

筆名「菠蘿」，著有科普暢銷書《癌症.真相：醫生也在讀》，一年銷量超10萬冊，被譽為「近年中國最好的原創科普書之一」。榮獲2015年中國圖書評論協會/央視「中國好書獎」，國家圖書館第十一屆「文津圖書獎」，第八屆吳大猷科普著作獎。運營科普公眾號「健康不是鬧著玩兒」和「菠蘿因子」，訂閱人數超10萬。發起兒童癌症專業公益項目：「向日葵兒童」，和140餘名高學歷志願者一起，一年整理專業資料超70萬字。

（一）

對中國肺癌患者來說，最近有個重大利好消息：艾維替尼，首個國產第三代EGFR靶向藥物，1期臨床結果優異，正式被批准在中國開展2/3期臨床！

艾維替尼是個很低調的葯，連很多專業人士都沒聽說過。但看完數據後，我覺得應該給大家介紹一下這個國產葯，符合條件的患者應該考慮參與這個臨床試驗。

我覺得它值得期待，有兩個主要原因：

1：公司對該葯投入很大。它是極少數同時在中美開展臨床試驗的國產藥物。而且兩邊臨床試驗都是肺癌大咖牽頭，國內負責的是著名的吳一龍教授、張力教授和石遠凱教授。這可以看出公司和專家對它的信心。

2：最重要的，我看了它的動物模型和1期臨床數據，確實非常有希望。安全性良好，而且也展現了療效，疾病控制率高達90%（~50%縮小 ~40%穩定），如果這個數據在後續試驗中得到驗證，有望和著名的進口葯AZD9291直接競爭（控制率是95%）。

眼見為實，下面是公布的一位參與艾維替尼試驗的患者用藥前和用藥後28天的CT掃描對比圖。腫瘤縮小了57%，非常明顯。

（二）

癌症治療已經進入精準醫療時代。和其它抗癌新葯一樣，艾維替尼只適合特定的肺癌患者。誰適合加入這個臨床試驗呢？

咱們先複習一下目前肺癌的分類：

「

肺癌=非小細胞肺癌（~85%） 小細胞肺癌（~15%）

其中，非小細胞肺癌又可以按兩個系統再分：（按照細胞形態）非小細胞肺癌=腺癌 鱗癌 大細胞癌（按照基因突變）非小細胞肺癌=EGFR突變肺癌 ALK突變肺癌 KRAS突變肺癌 BRAF突變肺癌 ….

這倆系統並不互相矛盾。細胞形態和基因突變結合在一起，才是比較完整的描述，比如「EGFR突變肺腺癌」，「KRAS突變肺鱗癌」，等等。

這就像：人=高人 矮人；人=富人 窮人；人=帥人 醜人。結合起來，「高富帥」和「矮窮丑」信息量更大，更準確。

艾維替尼是第三代EGFR靶向藥物，適合EGFR突變，尤其是對部分第一代靶向藥物產生抗藥性的非小細胞肺癌患者。

（三）

中國非小細胞肺癌中，EGFR是最常見的突變，整體佔30%左右，腺癌中佔了50%以上。尤其是不吸煙的中青年女性患者，比例非常高。

對於絕大多數EGFR突變患者，目前主流一線治療已經不是化療，而是第一代EGFR靶向藥物，比如易瑞沙，特羅凱。在中國，還可以選擇國產的凱美納。它們效果都不錯，多數患者腫瘤能迅速明顯縮小，病情得到控制。對於這些患者，無論腫瘤控制率，還是生活質量，靶向藥物效果都優於化療。

但通常1~2年後，幾乎所有患者都會對一代靶向藥物產生耐藥性，如果腫瘤快速進展，這就需要換藥了。

耐葯的出現，通常是因為癌細胞發生了變化，不同患者發生的變化是不同的。其中50%-65%有因為EGFR基因產生了一個叫T790M的新突變。這個突變，讓一代藥物無法再抑制突變蛋白，因而失效。

我們常把靶向藥物比作鑰匙，突變基因比作鎖。發生T790M突變後，相當於鎖換了，因此原來的鑰匙就沒用了。（下圖紅色的就是靶向葯，白色是突變的EGFR蛋白）

耐葯怎麼辦呢？以往耐葯後幾乎只能換成混合化療方案，但第三代EGFR靶向藥物的出現，給由於T790M新突變而耐葯的患者提供了更好的一個選擇。

第三代EGFR靶向藥物比起第一代抑製劑，有兩個最顯著優點：

1：對導致第一代抑製劑失效的T790M突變依然有效。

2：特異性更高，副作用減小。（第二代抑製劑大家談論較少，就是因為副作用比較強，臨床使用不多）

由於幾乎所有使用第一代靶向藥物的患者最終都會出現抗藥性，第三代EGFR靶向藥物市場很大。但目前全球上市的三代藥物只有一個，就是阿斯利康的AZD9291（國內叫泰格松）。下圖展示了它臨床的優秀表現。

對於T790M突變患者來說，這是個救命葯。但由於政策原因，AZD9291離在中國上市還有一段距離，我知道很多患者在吃質量沒有保證的原料葯，實屬無奈。而且即使上市，這個進口葯的價格不會便宜。所以，開發國產的三代EGFR抑製劑是有很大價值的。

從作用原理來看，艾維替尼和AZD9291幾乎一模一樣。因此，參與它的臨床試驗，肯定比吃AZD9291原料葯靠譜。

我非常希望艾維替尼能成功，早日上市，無論對患者，對公司，還是對政府醫保，都是大大的好消息。

（四）

我之所以看好艾維替尼，並不盲目支持國貨，而是因為它的動物模型數據，和1期臨床數據都非常不錯，論文上個月剛發表。

對不想讀專業論文的同學，菠蘿給大家劃一下考試重點：

1：艾維替尼化學結構和其它三代EGFR靶向藥物不同，是原創葯。

2： 它在細胞和動物模型中效果良好，對耐葯突變的腫瘤有良好抑制作用。

3：臨床試驗中，它的副作用較小。不僅比一代，二代藥物好，而且沒有出現其它三代藥物出現過的嚴重副作用（比如，間質肺炎，高血糖等）。

4：臨床試驗中，它已經對部分耐葯肺癌展現療效。

最後一點當然是大家最關心的，不多說，繼續上圖：

這兩位患者都是使用一代EGFR抑製劑大約2~4年以後，出現耐藥性，基因檢測確認有T790M突變。使用艾維替尼後，這兩位患者腫瘤都明顯縮小。

整體來看，1期臨床中，30位T790M突變的患者，50%腫瘤縮小，40%腫瘤穩定，總疾病控制率是90%，非常不錯。

當然，即使這樣，我們還需要非常謹慎。

1期臨床主要是為了測試安全性，參與者數量還太少。1期看著不錯，但最後沒能上市的藥物比比皆是。要證明艾維替尼是個好葯，療效能和進口AZD9291類似，就必須開展更大規模的2/3期臨床試驗。這是科學的嚴謹性。

如果2/3期臨床結果能和1期類似，艾維替尼將無疑成為最重要的國產抗癌新葯之一。非常期待在患者的幫助和參與下，我們能儘快看到好的結果。

（五）

中國現代製藥業和歐美差距還很大，原創葯很少。但隨著有著國際製藥經驗的人才迴流，追趕步伐很快，已經出現了一批領軍人物。近年來上市，或者正在臨床試驗的一些國產新葯即使按照國際標準，也是很不錯的。

打假的文章容易傳播，因為大家都喜聞樂見。但比起打假，我其實更希望能多傳遞正能量。大家應該知道，中國醫療健康領域忽悠很多，但認真做事的人也很多。

祝福艾維替尼，祝福肺癌患者。希望靠譜新葯，在中國大地源源不斷地出現。

參考文獻：

1：AC0010, an irreversible EGFR inhibitor selectively targeting mutated EGFR and overcoming T790M-induced resistance in animal models and lung cancer patients. Mol Cancer Ther. 2016 Aug 29.

2: AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.

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