[ADA2013]減重手術，另闢蹊徑治療糖尿病

【導語】近年來，減重手術已成為糖尿病治療領域的研究熱點之一。2013年第73屆美國糖尿病協會科學年會(ADA2013)的ADA/歐洲糖尿病研究學會(EASD)聯合專場針對這一話題，分別從減重手術的臨床實踐、減重手術對神經內分泌學及微生物學的影響等方面進行了熱烈的討論。此外，本屆年會首次以「專家見面會」(Meet The Expert)的形式來促進參會者與專家面對面的交流，其中最有學術影響力、聽眾反響最熱烈的便是「患者減重手術後臨床管理」專場。

減重手術在T2DM治療中的地位

美國克利夫蘭醫學中心Schauer教授報告了有關減重手術治療2型糖尿病(T2DM)的臨床研究結果。

他在報告中對4項隨機對照試驗(RCT)進行了分析，發現與藥物治療相比，減重手術在降低血糖水平方面更為有效。然而，手術患者的心血管(CV)風險卻有所增高。此外，不同的手術方式對患者預後及長期糖化血紅蛋白(HbA1c)水平有影響。克利夫蘭醫學中心的一項研究顯示，接受腹腔鏡下可調節胃綁帶術(LAGB)的患者長期HbA1c波動最小，6年時間裡為-0.2±1.8%，接受腹腔鏡下「Y」型胃腸短路術(RYGB)患者HbA1c波動最大，接受腹腔鏡袖狀胃切除術(LSG)者次之。與LSG和LAGB相比，接受胃旁路術患者的短期(52%)及長期(31%)完全緩解率均顯著較高，而且複發率較低(17%)。

在減重手術降低血糖機制方面，體重減輕肯定是一個主要因素，但可能還存在其他機制。

最後，Schauer教授綜合了ADA、美國臨床內分泌醫師學會(AACE）及國際糖尿病聯盟(IDF)指南推薦，認為對於存在未控制的糖尿病(HbA1c＞7.0%)和肥胖［體質指數（BMI）＞30］患者，應考慮接受減重手術。但是他也提到，由於目前關於減重手術的研究證據級別仍不太高，未來仍需更多的多中心隨機研究以進一步明確減重手術在T2DM治療中的地位。

減重手術後，機體生理功能可能發生的變化

大腦區域活動的改變

美國哥倫比亞大學醫學中心Geliebter博士報告了術後患者腸-腦軸的功能變化。

Geliebter博士等進行了兩項研究，均針對相對健康、無糖尿病但有嚴重肥胖(BMI＞40)的女性患者，一項研究分別在其接受RYGB術前和術後第2、第5個月時檢測其腸道激素水平；另一項則採用功能磁共振成像(fMRI)，通過給患者看不同熱量食物的照片，對其念食物名字，評估不同的模擬食物熱量刺激對大腦區域活動的影響。結果顯示，術後患者中腦邊緣通路活性下降，使患者食慾降低，且在其面對高熱量食物時更為明顯。這有助於幫助患者恢復其大腦對高熱量食物的反應，使其降至正常體重者的水平。

研究者認為，大腦活動的改變可能是RYGB減重的另一可能機制，與腸肽分泌改變有關。從理論上說，該發現可能將來會有助於開發模擬上述神經作用的藥物。

腸道菌群變化

胃旁路術也會造成人體微生物區系成分和代謝物的改變。法國巴黎第六大學Clément博士在報告中提到，減重手術會造成系統和組織炎症增多，但是機體微生物環境的改變對此有何影響尚不清楚。既往研究顯示，肥胖會造成產氫和耗氫的產甲烷菌增多，以提高對食物的利用度，這會造成宿主免疫，並改變宿主的基因表達；同時也會出現產丁酸細菌的過度表達，造成從食物中提取的熱量增多，因為丁酸是結腸上皮細胞的主要能量來源。而RYGB則會增加兼性厭氧菌的數量，使產甲烷菌減少，並降低厚壁菌的比例。可見，菌群變化與食物攝取和肥胖有關，但當對食物攝取進行校正後，菌群變化與肥胖僅有50%的關聯度。

此外，Clément博士等研究顯示，腸道菌群變化與代謝和炎症表型間存在顯著關聯。目前尚不能完全解釋以上問題，因為動物模型還需進一步完善，更無法在人類中證實其因果關係。

減重手術後臨床管理

在以「患者減重手術後臨床管理」為主題的「專家見面會」上，參會醫生與美國克利夫蘭醫院內分泌、糖尿病與代謝科Kashyap教授展開對話，問題包括患者血糖維持、腸促胰素(Incretin)與胃旁路術關係等。

問題1：我認為，所謂糖尿病的「緩解」並非真正意義上的緩解，而是一種狀態的維持。您認為，對於減重手術後患者血糖維持，應選擇什麼藥物，二甲雙胍、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑製劑還是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)？

Kashyap教授：首先我們需要確定患者接受的是何種減重手術。許多研究均提示，與袖狀胃切除術相比，胃旁路術益處更大。對於糖尿病複發的患者，應確定其之前有無真正緩解。ADA提供的定義是，患者經用藥後血糖降至正常水平，並維持一年以上，稱為生化緩解。但我們並不知道到底緩解能維持多久，就我個人而言，我認為體重重新增加與糖尿病複發有關。我們也經常看到，減重手術並不能使患者體重下降應有的幅度，而二甲雙胍是胰島素增敏劑，有助於幫助預防患者體重反彈，是一個較好的選擇。但是須注意的是，某些藥物在接受胃旁路術的患者中會過度吸收，所以對於二甲雙胍，我沒有用最大劑量，而是用500 mg bid。《糖尿病護理》(Diabetes Care)上一篇文章顯示，胃旁路術後藥物的生物利用度會升高。

問題2：許多患者在接受減重手術後糖尿病仍會複發。您認為，對於減重手術後患者的維持用藥應怎樣？

Kashyap教授：我同意您的觀點。但我也見過幾例患者，其在接受袖狀胃切除術後體重下降非常理想，但是很快又反彈。這還是殘餘胰島β細胞功能的問題，對於晚期疾病，《外科學年鑒》(Ann Surg)上一項納入約600例患者的研究也提示，對於糖尿病超過10年的患者，我可以很肯定地說，不要指望根治糖尿病。對於用藥已近6個月的患者，此時是很好的停葯時機，因為這時他們的體重已下降很多，可以考慮停葯，看看接下來3個月的情況。

對於之前使用胰島素的患者，我們盡量將其維持在基礎劑量，僅僅是劑量方面。此外，應盡量避免使用短效胰島素，因為其有可能導致高血糖症。在藥物方面，如果患者術前已使用噻唑烷二酮類(TZD)藥物，則術後可以繼續使用該葯作為胰島素增敏劑，這是合理的。

問題3：能否請您談一談腸促胰素水平與胃旁路術的關係？

Kashyap教授：我們進行了一項代謝研究，原本認為胃切除75%的患者的熱量消耗會減少，但是我們發表在《糖尿病護理》(Diabetes Care)上的2年數據顯示，其接受袖狀胃切除術患者的脂肪攝取卻顯著增加，儘管未達行胃旁路術者的水平（其他研究者也注意到這一點），但是在袖狀切除術患者中同樣也有顯著的腸降血糖素效應。我在胃旁路切除術患者中也見到同樣現象。這是因為患者原本正常的胰島素敏感性在接受胃旁路術後變得高於正常。因此，即使在糖尿病患者中，也有許多低血糖患者。