劉朝中：高危高血壓患者的降壓治療

高血壓高危型患者的降壓問題多年來一直在爭論之中，爭論的焦點是強化降壓是否可以使病人獲益的問題。本文就此展開七個方面的論述，討論高危型高血壓患者的降壓強度，啟動降壓時間和合理用藥。

一、何為高血壓中的高危患者？

根據2014年中國高血壓基層管理指南，通過高血壓的分級，危險因素，靶器官損害，和臨床疾病四個方面將高血壓分層為低危，中危和高危型。去掉了以往的極高危型。指南結合國情將危險因素由8項簡至5項，即年齡≥55歲，吸煙，血脂異常，早發心血管病家族史，肥胖或腹型肥胖；靶器官損害由5項簡至3項，即左室肥厚，頸動脈內膜增厚和腎功能受損；臨床疾病仍為6項，即腦血管病，心臟病，腎臟病， 周圍血管病，視網膜病變和糖尿病。符合以下條件之一者均為高危型高血壓：⑴高血壓 3 級；⑵高血壓伴危險因素≥3個；（3）伴靶器官損害≥1個；（4）伴臨床疾病≥1個。

二、高危高血壓強化降壓能否獲益？

1998在 Lancet雜誌發表的HOT試驗發現強化控制血壓，將舒張壓（DBP）將至82.6mmHg仍可以獲益，由此提出了降壓「越低越好」的理念。同年BMJ雜誌公布的UKPDS試驗結果提出了糖尿病高血壓強化降壓治療的重要性。2007年Lancet發表 ADVANCE試驗發現無論糖尿病高血壓或非高血壓者，強化降壓組（134.7/74.8mmHg）比非強化降壓組（140.3/77mmHg）的一級終點事件減少9％；二級終點心血管死亡，冠心病，腎臟病事件分別減少18％，14％和21％；非高血壓組收縮壓（SBP） <140mmHg也獲益 。由此在2005中國，AHA/ADA和2007年歐洲高血壓指南均推薦糖尿病以及高危或極高危患者，目標血壓應降至130/80 mmHg以下。美國JNC 7、2007年歐洲和2005中國的高血壓指南及2005年英國慢性腎臟病指南均推薦：當蛋白/肌酐比值＞100 mg/mmol或尿蛋白≥1 g/d時，血壓應控制在130/80 mmHg或125/75 mmHg以下。以上指南降壓的目標值只有上限，而無下限。所以就埋下了高危型高血壓降壓「越低越好」的伏筆。

2004年在歐洲高血壓年會上報告的VALUE（高危高血壓）研究， 2008年ACC發布的OnTarget（高危心血管病）研究和2010年ACC發布的INVEST（糖尿病合併冠心病）研究均發現SBP<120mmHg後臨床事件發生率增加。2005年ACC發布TNT（冠心病）研究發現DBP<70mmHg臨床事件開始增加，DBP<60mHg後明顯增加。由此揭示了高危高血壓病人降壓並非「越低越好」的證據，證實了J型曲線的存在。

J型曲線現象是Stewart首次於1979年報道。其定義是隨著血壓的降低獲益增加，但血壓降到一定水平後發生拐點，開始呈負獲益，並隨著降壓增加負獲益增加。目前研究認為獲益減少的主要原因與血壓過低致心肌缺血加重和心血管事件增加相關。J型曲線SBP拐點在120mmHg, DBP拐點各研究的差別較大在90~70mmHg。目前支持J曲線的存在的臨床隨機試驗（RCT）有VALUE，INVEST，OnTarget，TNT， IDNT和 ACCORD; 不支持的有HOT，ADVANCE，COMELOT，Syst-Eur，INDANA，HYVET。

三、高血壓合併冠心病的治療

高血壓合併冠心病是常見的高危型高血壓。生理研究發現保障心肌供血的基本要求是血壓不應低於115～120/70～75 mmHg；冠狀動脈血流灌注主要依賴心臟舒張期；所以，適當的舒張壓決定了有效的心肌供血。

穩定的冠心病人在已有低供血基礎上再過低降壓（尤其是舒張壓）將明顯影響冠狀動脈的灌注，誘發心絞痛發作。在不穩定的冠心病情況下，降壓「過低」可誘發血流緩慢進而促進冠狀動脈血栓形成，誘發或加速急性冠脈綜合（ACS）的發生。這也是為什麼ACS大多發生在血壓偏低的睡眠或靜息狀態下的原因。

2015年AHA/ACC/ASH聯合發布的科學聲明推薦高血壓合併穩定冠心病的降壓目標值為140/90mmHg(I A)；部分冠心病或等危患者可考慮目標值130/80mmHg（IIb，B ）；有心肌梗死病史者推薦使用β阻滯劑（I，A）；有心肌梗死病史合併左室收縮功能障礙，糖尿病或慢性腎功能不全者推薦使用ACEI或 ARB（I，A）；或噻嗪型或噻嗪樣利尿劑。（I，A）。無心肌梗死病史合併左室收縮功能障礙，糖尿病或慢性腎病（CKD）合併蛋白尿者推薦使用β阻滯劑，ACEI或 ARB，噻嗪型或噻嗪樣利尿劑的聯合應用（IIa，B ）。如β阻滯劑禁忌或不耐受，如哮喘,甲減等，非二氫吡啶類CCB可替代，其中存在左室功能障礙者除外（IIa B)。如心絞痛或高血壓未獲控制，可在β阻滯劑，ACEI，噻嗪型或噻嗪樣利尿劑基礎上加用長效二氫吡啶類CCB，聯合應用β阻滯劑加非二氫吡啶類CCB需謹慎心動過緩和心衰（IIa B ）。高血壓合併ACS時,聲明僅推薦血流動力學穩定的ACS：血壓目標值<140/90mmHg。（II a C）；無β阻滯劑禁忌的ACS 在24小時內口服美托洛爾或比索洛爾（I A）；嚴重高血壓或缺血可靜脈用艾司洛爾（II a B)；硝酸脂類可以使用（I C）；前壁心梗，持續高血壓，左心衰合併糖尿病，加用ACEI（I A）或ARB（I B）；醛固酮拮抗劑可用於已接受β阻滯劑，ACEI合併左心衰者（I A），腎衰和高血鉀者禁用（I A）。高血壓合併冠心病心衰應多種危險因素的綜合管理（I，C）；低EF值者推薦ACEI/ARB、β阻滯劑和醛固酮拮抗劑（I C），避免使用非二氫吡啶類CCB，可樂定，肼苯噠嗪（III B）和非類固醇類抗炎葯（IIa B）。2014年中國高血壓基層管理指南對高血壓合併冠心病的用藥推薦為：穩定心絞痛首選β阻滯劑或長效CCB和長效ACEI；需改善心絞痛癥狀的加用長效CCB。ACS選用β阻滯劑或ACEI。心梗後選用ACEI、β阻滯劑和醛固酮拮抗劑。

四、高血壓合併糖尿病的治療

中國2型糖尿病防治指南（2010年版）對高血壓合併糖尿病的診斷定義為：SBP≥130mmHg和/或DBP≥80mmHg；同時有糖尿病癥狀（高血糖所導致的多飲、多食、多尿、體重下降、皮膚瘙癢、視力模糊等急性代謝紊亂表現）加上隨機血糖檢測≥11.1 mmol/L或加上空腹血糖≥7.0mmol/L或加上葡萄糖負荷後2小時血糖≥11.1mmol/L者為高血壓合併糖尿病。

我國糖尿病患病率呈迅速增長趨勢，已高達10.6％。其中超過60％的糖尿病患者合併高血壓。高血壓患者中糖尿病患病率24.3％。高血壓糖尿病並存的心血管危害凈效應是普通人群的4-8倍，心血管疾病死亡的風險將增加7.2倍。因此，血糖和血壓必須同時控制。目前我國降糖治療的目標值已將糖化血紅蛋白（HbA1c）的控制標準由以往的<6.5％調為＜7.0％。原因是多項大型RCT證明，HbA1c降至7.0％時微血管併發症已明顯降低，再進一步降低將使低血糖風險增加；在病程較長、攜帶大血管病變危險因子較多或已發生大血管病變的2型糖尿病患者中，進一步降低血糖可能增加死亡發生的風險。ACCORD研究是隨機、多中心、雙重2×2析因設計，被納入的10251例2型糖尿病患者，平均年齡62歲，平均病程10年，有心血管病史或2種以上心血管危險因素，患者被隨機分入強化降壓組或標準降壓組。發現強化降壓(SPB<120 mmHg)比標準降壓(SPB<140 mmHg)的心血管死亡率增加35％,全因死亡增加22％。由此對糖尿病高血壓的降壓產生了重新認識。因此，改變了這類高危病人的降壓標準。美國JNC8的目標值由JNC7的＜130/80 mmHg上調至<140/90mmHg；我國2014高血壓糖尿病防治指南也由2010年版＜130/80mmHg上調至<140/90mmHg。

高血壓合併糖尿病的啟動治療是血壓≥140/90mmHg時，應在非藥物治療基礎上立即開始藥物治療；伴微量白蛋白尿的患者，也應直接使用藥物治療。及早聯合用藥是提高糖尿病患者降壓治療達標率的有效措施，為使血壓儘早達標，若患者能夠耐受，血壓輕度升高者也可以直接小劑量聯合兩種降壓藥物；若患者血壓水平超過目標值20/10mmHg，可以直接啟動聯合治療。首選葯是ACEI或ARB，前題是肌酐<265μmol/L。聯合降壓是在ACEI或ARB基礎上加用CCB或小劑量利尿劑或β阻滯劑（2010中國2型糖尿病防治指南和2010中國高血壓防治指）。

五、高血壓合併腦血管病的治療

我國卒中死亡率居全球首位。腦血管病也是中國第一死因。高血壓是卒中發生的首要危險因素。2011中國心血管病報告 ，在1988例腦卒中和12260例同齡對照人群的調查中發現：在腦卒中患者中，41％合併高血壓。而在對照組中僅9％。與吸煙，飲酒，高脂血症等7項危險因素相比，高血壓的風險佔比最大。在對腦血管的危害中，不僅與血壓升高的幅度有關，還與血壓變異和晨峰高血壓相關。最佳降壓方案應該是療效覆蓋24小時，尤其是清晨血壓的控制。

腦組織供血與冠狀動脈供血恰恰相反依賴於SBP，某種意義上說SBP就是顱內灌注壓。在急性腦卒中時降壓過快過低，將增加風險。 INWEST、BEST、NAIS、TRUST、ANS等臨床試驗表明，腦梗死急性期降低血壓會使缺血區血流量進一步下降，從而導致預後更差。但是，血壓過高可誘發腦水腫和腦卒中複發，使預後變差。降壓又可通過減少複發而改善預後。因此，腦梗死急性期血壓的處理一直存在爭議。目前腦梗死急性期啟動降壓治療的血壓值分別為：歐洲腦卒中促進會（EUSI）標準為＞220/120 mmHg；德國標準為＞200/110 mmHg；中國標準則為＞220/120 mmHg。

2007年美國心臟學會和美國腦卒中學會的《成人缺血性腦卒中早期治療指南》要求血壓急劇升高者應積極治療，目標為24 h內血壓降低15％，當SBP＞220 mmHg或平均血壓＞120 mmHg時，應降壓治療。適合溶栓且存在高血壓的患者，治療前應使血壓控制在≤185/110 mmHg，溶栓後24 h內將血壓控制在180/105 mmHg水平以下。中國高血壓基層管理指南2014版推薦急性腦卒中，血壓≥220/120mmHg,考慮適度降壓。但要緩慢降壓，密切觀察患者反應。TIA或非急性期腦卒中者適度降壓可防止複發。但降壓後頭暈加重者，注意頸動脈狹窄問題。雙側頸動脈狹窄要謹慎和緩慢降壓。非急性期腦卒高血壓的目標值：<140/90mmHg。

六、高血壓合併CKD疾病的治療

我國高血壓合併CKD患者比例高，控制率低。非透析CKD患者合併高血壓的發病率將近70％。血壓<140/90mmHg的控制率僅為33.1％。血壓<130/80mmHg的控制率僅為14.1％。KEEP研究觀察了16129名CKD患者發現：終末期腎病發生率隨血壓和脈壓的升高而增大。一項納入10個隊列研究30657例無心血管病和腎衰證據的患者的薈萃分析顯示：GFR<60mL/min?1.73m2的腎功能不全患者，心血管病發病風險隨血壓升高而上升。25項隨機對照前瞻性研究薈萃分析結果顯示：無論eGFR何種水平，降壓治療可以降低CKD患者心血管事件發生風險。因此，高血壓CKD的治療要兼顧控制血壓，控制蛋白尿和維護基礎腎功能，其中控制血壓是最可行和最重要。各國的權威指南一致推薦ARB/ACEI作為高血壓CKD患者的首選藥物。

腎小球的有效濾過率與濾過壓即進球小動脈的壓力密切相關，如果血壓過低可導致腎小球濾過率下降從而發生腎功能惡化，尤其在原有腎功能較差的情況下，影響更明顯。IDNT試驗的再分析結果顯示，對於腎功能減退的2型糖尿病伴高血壓患者，當SBP降至120～130 mmHg時，腎臟保護作用已達極限；當SBP繼續下降而＜120 mmHg時，則可能因種種原因而導致死亡增加。所以，英國等權威指南對於不同類型的CKD患者，設立個性化降壓目標，即伴或不伴糖尿病的非透析CKD患者，尿白蛋白水平＞30 mg/d者，血壓達標值為130/80 mm Hg；尿白蛋白水平≤30 mg/d者，血壓達標值為140/90 mm Hg。

七、老年高血壓的治療

80歲以上常被劃入老老年人。老老年人大多有冠心病，尤其是多支血管病變或有腦卒中，尤其是頸動脈狹窄或多部位腦梗塞或尚有部分殘餘功能的腎功能不全或有糖尿病合併微血管和外周血管病變或是收縮型高血壓或是血壓波動性極大等，均是可因降壓不當而引發致命性後果的高危因素。他們還常常是多種高危因素並存。因此，多年來老老年高血壓的治療備受爭議。HYVET 研究是來自13個國家，入組3854例80歲以上高血壓患者，觀察了治療組（吲達帕胺緩釋片1.5mg ?培哚普利2-4mg）與安慰劑組的臨床終點，隨訪1.8年，因明顯優於安慰劑被提前結束。雖然治療組血壓達標率僅為48％（150／80mmHg）。但是，治療組比安慰劑組的致死性卒中減少39％；全部心血管事件（心血管死亡，卒中死亡，心肌梗死或心力衰竭）減少34％；心力衰竭減少64％。為80歲以上高血壓病人的降壓治療提供了劃時代的證據。

2014中國高血壓基層管理指南推薦：年齡80歲以上的體質好的，SBP＞160mmHg, 可用小劑量的利尿劑或長效CCB ，必要時加小劑量ACEI。達標值SBP<150mmHg, 達標時間適當延長。收縮型高血壓，需關注舒張壓。當DBP<60mmHg時，降壓要慎重。 2014年ASH/ISH指南推薦：年齡≥60的老年高血壓患者達標值150/90 mmHg, 首選噻嗪類利尿劑和CCB治療。

綜上所述，高危性高血壓的治療在把握不當時會適得其反，應備受臨床醫生的重視。在臨床的實踐中不僅要依據指南，更要結合個體的具體情況隨時調整治療策略。