癌基因
二、癌基因與抑制基因在細胞增殖調製中的作用：癌基因表達產物在細胞增殖信號轉導中的作用：1、表達生長因子樣活性物質（SIS基因：表達產物與血小板源性生長因子（PDGF）B鏈具有同源結構；INT-2、HST：表達產物與成纖維細胞生長因子（FGF）具有同源結構）；2、表達生長因子受體（具酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜生長因子受體；可溶性酪氨酸激酶受體；非蛋白激酶受體）；3、低分子量G蛋白（低分子量G蛋白；參與細胞增殖信號的細胞內轉導過程；胞內蛋白激酶；胞漿調製蛋白CRK）；4、細胞漿內蛋白激酶；5、細胞漿調節蛋白；6、核內轉錄因子（反式作用因子：能與DNA特異結合併調節其轉錄的蛋白質因子；特點：首先接受信息，被誘導合成，又進一步調節其它基因轉錄和表達。轉錄MRNA半 期短）。細胞周期：細胞周期分兩個階段：1、有絲分裂期（前期、中期、後期和末期）；有絲分裂間期（G0、G1、S、G2）G0：G1期細胞進入休止狀態，暫時的或永久的--終末分化神精細胞；G1：RNA和蛋白質合成，細胞增大，為DNA合成準備；S：DNA複製；G2：細胞繼續增大，合成新蛋白質。細胞周期相關蛋白：1、周期蛋白：有一類特殊蛋白質合成與降解與細胞周期同步，稱為周期蛋白；共有8種，分為A-H。2、能組成周期蛋白依賴性激酶的調節亞單位，其二級結構有相似於「周期蛋白框」的一致性共有序列的蛋白質一類蛋白質；3、周期蛋白框：含有約100氨基酸區域，包含5個螺旋，是介導周期蛋白與其激酶催化亞基CDC2結合的關鍵部位。周期蛋白依賴性激酶的概念：必須與周期蛋白結合才具有活性，能催化特異蛋白底物的磷酸化。周期蛋白依賴性激酶抑制物：P21家族（P21、P27、DACAPO）：抑制所有的CDK；P16家族（P16、P15、P18、P19、PH081）：抑制CYCLIN D-CDK；P40、FAR1、RUM1。周期蛋白-CDK-CDKI系統與腫瘤的關係：1、CYCLIN、CDK過度表達：細胞周期調控失常，減數分裂失控，導制腫瘤；2、CDKI：抑制細胞增殖，在防止細胞轉化和惡變中起關鍵作用；是抑癌基因產物，原發性腫瘤多有P16或/和P15基因缺失和突變。
三、癌基因和抑癌基因與腫瘤的發生：癌基因惡性激活的機制：1、原癌基因突變（原癌基因受到外界物理、化學或生物的因素作用後發生突變而激活；細胞關鍵調控蛋白的基因突變；點變化後具有致辭轉化能力）；2、原癌基因獲得外源啟動子而激活（ 轉錄病毒中的LTR中有啟動子和增強子等轉錄調控序列，整合入細胞基因組中後，可能恰好位於細胞原癌基因的上游，導致辭原癌基因激活）；3、基因擴增（在原染色體上複製成多個拷貝，導致辭原癌基因表達過量的蛋白；如人類急性粒細胞性白血病的HL60細胞株中證實C-MYC基因的大量擴增）；4、基因重排或易位使原癌基因而激活（基因易位可以使原來無活性的原癌基因轉移到某些強啟動子符近而被激活，8Q24（C-MYC）異位到14Q32免疫球蛋白附近）；5、基因偶聯（某些原癌基因在特定條件下，因其它原癌基因的首先激活而序貫活化；使細胞永生的癌基因，產物位於細胞核；使細胞增殖癌的基因，產物位於細胞質）；6、基因抑制消除（DNA上具有控制基因表達的特殊片段，如：C-MYC基因的第一外顯子不編碼，可能有抑制C-MYC轉錄的作用；如果病毒感染引起第一外顯子丟失，則C-MYC出跑出正常的抑制而激活；DNA分子的甲基化增加雙螺旋穩定性，抑制轉錄，某些化學致癌物抑制甲基轉移酶使原癌基因甲基化程度降低而激活）。癌基因激活與腫瘤發生：1、啟動階段：在啟動因子的作用下，細胞DNA多已發生改變，但細胞表面正常；2、促癌階段：由表型正常但DNA已發生改變的癌前細胞轉變成癌細胞的階段，在啟動因子和促癌因子共同的作用下，細胞表型發生改變，表現出癌細胞的多種惡性表型；3、演進階段：細胞惡變的鞏固階段或終末階段，已發生惡變細胞中的少數細胞能自主分裂增殖。抑癌基因失活現腫瘤發生：誘導終末分化，誘導細胞程序性死亡，維持基因穩定，調節細胞增長，改變DNA甲基化酶活性，調節組織相溶性抗原，調節血管生成；抑癌基因失活的可能機理是：基因缺失，基因突變，過度磷酸化與病毒癌蛋白結合。
| 目錄 | 1概述2研究簡史 | 3主要特徵4分類 | 5研究爭議6致癌物 |
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概述 摺疊 編輯本段
癌基因（oncogene）又名轉化基因，是人類或其他動物細胞（以及致癌病毒）固有的一類基因，它們一旦活化便能促使人或動物的正常細胞發生癌變。癌基因編碼的產物與細胞的腫瘤性轉化有關。它以顯性的方式作用，對細胞生長起陽性作用，並促進細胞轉化。
癌基因是英文oncogene的譯名，onco源於希臘字onkos，意思是腫瘤。顧名思義，癌基因是一類會引起細胞癌變的基因。其實，原癌基因有其正常的生物學功能，主要是刺激細胞正常的生長，以滿足細胞更新的要求。只是當原癌基因發生突變後，才會在沒有接收到生長信號的情況下仍然不斷地促使細胞生長或使細胞免於死亡，最後導致細胞癌變。科學界研究發現，血硒水平的高低與癌的發生息息相關。大量的調查資料說明，一個地區食物和土壤中硒含量的高低與癌症的發病率有直接關係。目前癌症治療中使用硒輔助治療十分普遍。常用的補硒製劑有新稀寶、硒維康等。
研究簡史 摺疊 編輯本段癌基因的發現可追溯到動物致癌病毒的研究。Rous於1911年首先發現雞肉瘤病毒（RSV）,它能使雞胚成纖維細胞在培養中轉化，也能在接種雞後誘發肉瘤。以後的研究證明，它是一種RNA逆轉錄病毒（retrovirus）。它除含有病毒複製所需的基因（如gag、pol及env）外，還含有一種特殊的轉化基因，能導致培養的細胞轉化和呈因（v-onc）。第一個被發現的癌基因就是RSV的v-src，它編碼一種蛋白質相對分子質量為60000，是第一個被鑒定的蛋白質-酪氨酸激酶，也是刺激細胞增生的信息途徑的關鍵成分。以後從許多動物中分離出40餘種高度致部的逆轉錄病毒，並從中鑒定出30餘種病毒癌基因.
1969年美國學者R．I．許布納和G．I．托達羅提出癌基因假說，認為在所有的細胞中都包含著致癌病毒的全部遺傳信息，這些遺傳信息代代相傳，其中與致癌有關的信息稱為癌基因。在通常情況下癌基因處於被阻遏狀態，只有當細胞內有關的調節機制遭到破壞的情況下癌基因才表達，從而導致細胞發生癌變。1971年美國的分子遺傳學家H.M.特明發現了致癌的RNA病毒中存在著與致癌直接有關的核苷酸序列，同時他在上述病毒中又發現了反轉錄酶，於是提出了原病毒假說，認為RNA病毒通過反向轉錄和正向轉錄以及與宿主細胞DNA發生交換或重組，能形成癌基因。
20世紀70年代後期對RNA致癌病毒的致癌機理進行了研究，發現上述病毒進入細胞後通過反向轉錄形成相應的前病毒，並整合到宿主細胞DNA上。導致細胞癌變的是這些前病毒和病毒的基因產物——轉化蛋白。
20世紀70年代末和80年代初，由於重組DNA技術和哺乳動物細胞轉化技術的發展，關於癌基因存在的假設才在許多實驗中得到了肯定的證據。到1983年為止已陸續發現了26種致癌的RNA病毒的癌基因，並證明了在正常細胞中也存在與病毒癌基因同源的DNA順序，這些順序稱為原癌基因或細胞癌基因以區別於病毒中的癌基因。一旦細胞的原癌基因活化為癌基因便引起細胞癌變。
主要特徵 摺疊 編輯本段人和靈長類、兔、大鼠、小鼠、家禽等多種動物細胞中都有原癌基因。用分子雜交方法證明同一種癌基因在不同類別的生物中極為相似，說明它們在進化上是一種高度保守的核苷酸順序。
一種動物的癌基因可以引起另一種動物細胞的癌變。例如曾從人的膀胱癌細胞中分離得到一個長約3000鹼基對的DNA片段，它可以引起小鼠的成纖維細胞（3T3細胞）發生癌變。
已經分離的人的癌基因還來自乳腺癌、B細胞和T細胞淋巴瘤、神經母細胞瘤、肺癌和結腸癌等。人的乳腺癌的有轉化活性的DNA的內切酶圖譜和小鼠的乳腺癌的癌基因的內切酶圖譜相似。人的B細胞和T細胞淋巴瘤的有轉化活性的DNA的酶切圖譜並不相同，說明不同的腫瘤可能是不同的癌基因被激活的結果。根據現有的資料，不同動物同一類型淋巴瘤的癌基因的酶切圖譜都相同，這說明同一種腫瘤的癌基因的種族差異不大。
在正常細胞中的原癌基因雖然沒有直接致癌的活性，但並不一定是潛伏而不表達的，往往也指令合成一定量的蛋白質。已經發現原癌基因的活化可能有兩種方式：①通過DNA的重排（例如在原癌基因的5′端鄰近處插入了其他基因的啟動子）而提高原癌基因的轉錄活性。典型的例子是人伯基特淋巴瘤細胞中8號染色體上的一種原癌基因（myc）與14號染色體的免疫球蛋白重鏈基因的重排促使myc基因的異常表達。②可能涉及原癌基因中編碼順序的局部變化。例如人的
膀胱癌細胞株T-24的癌基因與相應的正常細胞的原癌基因的差異只是一個鹼基對置換的結果：正常細胞的原癌基因（ras）密碼子12中的鳥嘌呤在癌細胞中為胸腺嘧啶所取代。在由它們分別編碼的蛋白質P21間也只差一個氨基酸，前者為甘氨酸而後者為纈氨酸。但是這種微小的差別對蛋白質的立體結構有深刻的影響，這或許是原癌基因活化成為癌基因的另一種機制。
分類 摺疊 編輯本段癌基因可以分成兩大類：一類是病毒癌基因，指反轉錄病毒的基因組裡帶有可使受病毒感染的宿主細胞發生癌變的基因，簡寫成V-OnC；另一類是細胞癌基因，簡寫成c—onc，又稱原癌基因(proto-oncogene)，這是指正常細胞基因組中，一旦發生突變或被異常激活後可使細胞發生惡性轉化的基因。換言之，在每一個正常細胞基因組裡都帶有原癌基因，但它不出現致癌活性，只是在發生突變或被異常激活後才變成具有致癌能力的癌基因。癌基因有時又被稱為轉化基因(transforminggene)，因為已活化的癌基因或是從腫瘤細胞里分離出來的癌基因，可將已建株的NIH3T3小鼠成纖維細胞或其他體外培養的哺乳類細胞，轉化成為具有癌變特徵的腫瘤細胞。癌基因的形成是反映一種功能的獲得(gainoffunction)，即細胞的原癌基因被不適當地激活後，會造成蛋白質產物的結構改變，原癌基因出現組成型激活，以及過量表達或不能在適當的時刻關閉基因的表達等。目前已識別的原癌基因有100多個。
就癌基因的來源分為兩類，一類是細胞癌基因(cellularoncogene，c-onc)，由細胞原癌基因突變而來；另一類是病毒癌基因(viraloncogene，v-onc)。大約已經鑒定了100多種不同的癌基因，它們中的大多數屬於RNA腫瘤病毒基因組中的癌基因。
近年研究表明，許多致癌病毒中的癌基因不僅與致癌密切相關，而且與正常細胞中的某些DNA順序同源，從而推測病毒癌基因起源於細胞的原癌基因。首先是古代的反轉錄RNA病毒感染宿主細胞後將病毒RNA反轉錄成雙鏈的DNA,然後在宿主染色體的原癌基因旁整合。在病毒成熟前，病毒DNA要轉錄成RNA,但將原癌基因也一起轉錄下來；後經過突變，使原癌基因突變成癌基因，成為病毒RNA的一部分被包裝進入病毒的蛋白質外殼內。
研究爭議 摺疊 編輯本段對於癌基因的研究目前尚存在爭議，抱樂觀態度的人認為這是腫瘤研究中的重要突破。癌基因的分離成功不僅有助於闡明癌變的機理，而且有重要的實用價值。在理論上，它說明化學致癌物和致癌病毒引起癌的根本原因可能在於激活了細胞中內在的原癌基因。在實用意義上，由於癌基因的激活使細胞合成相應的、特異的轉化蛋白，後者有可能被用於診斷。而且如果能抑制癌基因的激活或使轉化蛋白失活，那麼將有可能提供癌治療的新途徑。持保留態度的人則認為癌變是一個多階段的過程，把它看作只需要一個癌基因的激活的結果似乎是過於簡單化了。尤其是在正常細胞中癌基因也並不是完全不表達的，這一現象的發現使問題更為複雜化。迄今為止，已分離的癌基因多與致癌的RNA病毒有關，而且都是依據它們對小鼠成纖維細胞轉化受體系統的致癌活性來判定的。因此還可以懷疑這種系統的局限性，可
能某些癌基因用現有的手段尚無法檢出。
致癌物 摺疊 編輯本段近日，美國衛生和福利部（HHS）在最新發布的第Ⅺ版《致癌物報告》中增加了17種新的致癌物質，致使該名單中的致癌物總數達到246種。在新版《致癌物報告》名單中，首次被列入的病毒包括：乙肝病毒、丙肝病毒和導致常見性傳播疾病的人乳頭瘤病毒；其次被列入的其他致癌物還包括：鉛及其化合物、X射線、烤肉含有的某些化合物和用於紡織品染料、塗料和墨水中的一些物質。
新版《致癌物報告》列有兩類致癌物：一類為已知的人類致癌物，有58種；另一類為可能的人類致癌物質，有188種。
6種新增的已知致癌物 摺疊 在6種新增加的已知致癌物中，HBV（乙肝病毒）和HCV（丙肝病毒）是造成急性或慢性肝炎的病原體。它們被列為已知致癌物的原因是，人體研究證實，慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染可導致肝癌發生。人乳頭瘤病毒（HPVs）是導致生殖系統黏膜感染的性傳播病毒。這些生殖道黏膜型HPVs的某些病毒被列入致癌物名單的主要原因是，人體研究顯示，這些病毒可造成女性宮頸癌發生。
X射線和γ射線被列入已知致癌物名單是因為研究證實，人體暴露於這些射線可導致白血病、甲狀腺癌、乳腺癌和肺癌的發生，且發生癌症的風險取決於暴露電離輻射時的年齡。研究表明，兒童期暴露於射線與白血病和甲狀腺癌的發病風險增加關聯；生殖期暴露可增加乳腺癌風險，晚年期暴露可增加肺癌風險。此外，暴露於X射線和γ射線還可導致唾液腺、胃、結腸、膀胱、卵巢、中樞神經系統和皮膚癌症的發生。
中子為已知的致癌物因子，可造成與X射線和γ射線同樣的遺傳損害，進而導致癌症。通常，人體的中子輻射暴露主要來源於地球大氣層的宇宙輻射。
11種新增的可能致癌物 摺疊 在11種新增加的可能的致癌物中，作為工業上多種化合反應的添加劑---萘同時還常作為防蛀劑和除臭劑的配料使用。研究發現，大鼠吸入萘後可造成罕見的鼻腔腫瘤和雌性的良性肺部腫瘤。2－氨基－3，4－二甲基咪唑［4，5－f］喹啉、2－氨基－3，8－二甲基咪唑［4，5－f］喹喔啉和2－氨基－1－甲基－6－苯咪唑［4，5－b］吡啶是高溫烹飪肉蛋食品時產生的雜環胺化合物。這些化合物也可在香煙的煙霧中檢出。報告指出，研究結果顯示，口服含這些化合物的動物可致胃、結腸、肝、口腔、乳腺、皮膚等多種器官癌變。多項人體研究提示，乳腺癌和結、直腸癌的發病風險增加與食用可能含有這些或其他類似化合物的烤炸食品有關。
鉛可用於製造鉛－酸型電池、彈藥和電纜覆蓋物；鉛化合物亦可用於塗料、玻璃、陶器、燃料添加物和化妝品中。報告指出，人體暴露於鉛或鉛化合物與肺癌和胃癌的發病風險略有增加關聯；動物實驗結果顯示，鉛暴露可導致腎癌、腦癌或肺癌。
硫酸鈷是電鍍加工用化學物質，如用作陶器上色劑和墨水及塗料的乾燥劑。動物實驗研究顯示，動物吸入硫酸鈷後可誘發腎上腺腫瘤和肺部腫瘤。
重氮氨基苯是顏料生產中的一種化學添加劑，同時亦可促進天然橡膠粘附鋼鐵。該物質被列入的證據是，實驗動物代謝的已知致癌物苯，可造成實驗動物的遺傳性損害。
氨基苯是主要用於化工生產的化合物，被列入的原因主要是，體外動物實驗研究顯示，動物吸入該物質後可導致癌症發生。
此外，作為紡織工業染料還原劑的1－氨基－2，4－二溴蒽醌、染料製備中的添加劑4，4』－硫二苯胺和作為特殊燃料及製藥業和農業生產的化學物質的氮化甲烷，被列入的原因均為，體外動物實驗研究表明，它們可導致癌瘤。
原癌基因：
原癌基因(proto-oncogene)是細胞內與細胞增殖相關的基因，是維持機體正常生命活動所必須的，在進化上高等保守。當原癌基因的結構或調控區發生變異，基因產物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。抑癌基因也稱為抗癌基因。正常細胞中存在基因，在被激活情況下它們具有抑制細胞增殖作用，但在一定情況下被抑制或丟失後可減弱甚至消除抑癌作用的基因。正常情況下它們對細胞的發育、生長和分化的調節起重要作用。簡而言之原癌基因就是癌基因還沒突變的時候，而抑癌基因是抑制原癌基因變成癌基因。兩者有一個共同點:任何一個發生突變，都有可能發生說癌變。
原癌基因的激活：
原癌基因的激活有兩種方式：①發生結構改變（突變），產生具有異常功能的癌蛋白。②b.基因表達調節的改變（過度表達），產生過量的結構正常的生長促進蛋白。
基因水平的改變繼而導致細胞生長刺激信號的過度或持續出現，使細胞發生轉化。
引起原癌基因突變的DNA結構改變有：點突變、染色體易位、基因擴增。突變的原癌基因編碼的蛋白質與原癌基因的正常產物有結構上的不同，並失去正常產物的調節作用。通過以下方式影響其靶細胞：①生長因子增加；②生長因子受體增加；③產生突變的信號轉導蛋白；④產生與DNA結合的轉錄因子。
癌基因的激活途徑：
(1)原癌基因的激活途徑及其與細胞癌變的關係： a.原癌基因的激活途徑：基因突變（點突變，插入突變，缺失突變）；基因擴增；染色體重排（移位）。 b.與細胞癌變的關係： i)原癌基因的編碼產物為癌蛋白、蛋白質激酶、生長因子及其受體，對細胞增殖具有促進作用； ii)基因突變：會引起基因序列的改變，基因序列的改變都會導致其編碼產物的性質改變，從而引起細胞惡性增殖(癌變) ； iii)基因擴增：造成原癌基因拷貝數大量增加，合成過量的編碼產物，引起細胞惡性增殖(癌變) ； iv)染色體重排（移位）：引起原癌基因編碼產物的性質發生改變或合成過量的編碼產物，也會引起細胞惡性增殖(癌變) 。 (2)抑癌基因的失活途徑及其與細胞癌變的關係： a. 抑癌基因的失活途徑：點突變、基因缺失、基因轉換、有絲分裂重組、不分離(染色體丟失或加倍)（答出4個以上即可給滿分，少於4個時按實際答出個數給分）。 b.與細胞癌變的關係： i)抑癌基因的編碼產物為調節或抑制細胞周期通過特定階段的細胞內蛋白、對細胞增殖起抑制作用的信號受體和信號轉導物、可使細胞周期停止的監控點調控蛋白、促凋亡蛋白以及參與DNA修復的酶，對細胞增殖均具有拮抗作用。 ii)點突變和基因缺失都會引起基因序列的改變，從而導致其編碼產物的性質改變，進而失去拮抗細胞增殖的作用，故可引起細胞癌變。 iii)基因轉換、有絲分裂重組、不分離(染色體丟失或加倍)均能引起正常抑癌基因的丟失，從而喪失編碼拮抗細胞增殖產物的功能，故可引起細胞癌變。 (3) 原癌基因、抑癌基因與細胞癌變的關係： a.正常條件下，原癌基因和抑癌基因既相互拮抗又相互配合，處於一個動態平衡的狀態，共同控制著細胞的增殖活動； b.原癌基因的激活，或抑癌基因的失活，均能打破二者之間的動態平衡，使細胞增殖失控而發生惡性癌變。
一、目前發現的細胞癌基因已超過100種，根據這些基因表達蛋白產物的功能可將細胞癌基因分為四大類： ⑴生長因子類：如c-sis癌基因，其編碼產物為PDGF的β鏈。 ⑵G蛋白類：如ras家族，其編碼產物為存在於細胞膜上的G蛋白，能傳遞生長信號。 ⑶受體及信號蛋白類：如src家族，其編碼產物為細胞內的生長信號傳遞蛋白,通常含酪氨酸蛋白激酶活性。 ⑷轉錄因子類：如myc家族和myb家族，其編碼產物為存在於細胞核內的轉錄因子。 二、癌基因的激活機制： 1．插入激活：指來源於病毒等的啟動子或增強子插入到細胞癌基因的附近或內部而使其開放轉錄。 2．基因重排：基因從正常位置轉移到另一位置，常常是插入一啟動子後而使其轉錄活性增加。 3．基因擴增：基因數量的增加。 4．突變點：ras癌基因的點突變，導致其GTPase活性下降，從而使其保持激活狀態。
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