綜述：甲亢藥物治療的關鍵問題

抗甲狀腺藥物、放射性131碘治療和甲狀腺次全切除手術是甲亢的三大治療方法，三種方法各有利弊。藥物療法因其療效確切、方便無創、併發症少，不會造成永久性「甲減」而在臨床上應用最廣，缺點是療程長，停葯後容易複發。下面淺顯的綜述抗甲狀腺藥物治療所涉及的一些問題。哪些甲亢病人適宜用藥物治療

藥物治療的適應症是：

1.病情較輕、甲狀腺腫大不嚴重者。

2.年齡在20歲以下、孕婦、年邁體弱或合併嚴重心肝腎等病症不宜手術者。

3.手術前準備。

4.手術後複發且不宜用放射性131碘治療者。

5.放射性131碘治療後的輔助治療。抗甲狀腺藥物的作用特點

抗甲狀腺藥物（ATD）主要有硫脲類（如丙基硫氧嘧啶，PTU）和咪唑類（如他巴唑，MM）。其藥理作用是：

1.抑制甲狀腺激素的合成，但對已合成的甲狀腺激素不起作用，也不能阻止甲狀腺激素的釋放，因此，要將高代謝狀態降至正常水平則需要4～8周。

2.丙基硫氧嘧啶還可在外周組織抑制甲狀腺素（T4）轉變為活性更高的三碘甲狀腺原氨酸（T3）。

3.硫脲類能改善機體免疫功能，抑制甲狀腺刺激性抗體（TSAb）的產生，提高甲亢的長期緩解率。抗甲狀腺藥物常見的不良反應

抗甲狀腺藥物的不良反應主要有白細胞減少、肝功能損害和藥物性皮疹，故在用藥之前和用藥期間要定期複查血常規和肝功。對於甲亢合併肝功異常者要區分是甲亢本身引起，還是由抗甲狀腺藥物所致，如果屬於前者，而且轉氨酶和膽紅素不是很高，可以繼續用抗甲狀腺藥物，同時給予保肝治療，並密切觀察肝功能。如屬於後者，應停用抗甲狀腺藥物，給予保肝治療，然後擇機改用放射性碘治療或手術治療。對於藥物性皮疹，不嚴重的可加用抗過敏藥物或更換其他硫脲類藥物，一般不必停葯。倘若皮疹嚴重，則須立即停葯，並用糖皮質激素治療，以免惡化成剝脫性皮炎。如何選擇藥物

一般可首選他巴唑（甲硫咪唑），因其作用較強，藥效穩定，可每天一次用藥，病人的依從性較好。T3型甲亢、妊娠期甲亢首選丙基硫氧嘧啶，另外，伴白細胞減少的甲亢病人也宜選用丙基硫氧嘧啶。如何適時調整抗甲狀腺藥物的劑量

甲亢的藥物治療可分為「控制」、「減量」和「維持」3個階段。在開始藥物治療的「控制階段」，根據病情的輕重給予丙基硫氧嘧啶100～150mg3次/日，或他巴唑10～15mg3次/日，一般1～2周起效，經過4～8周可使甲亢癥狀緩解，T3、T4恢復正常。隨後進入「減量階段」，每2～3周減一次，每次減丙基硫氧嘧啶50～100mg或他巴唑5～10mg，經過2～3個月，當病人病情控制良好，每日丙基硫氧嘧啶用量為25～100mg或他巴唑為2.5～10mg時，即可轉入「維持階段」，維持治療階段至少要1.5～2年。注意：在用藥的任何階段，當病人遭受感染或精神創傷時，需加大藥量，待病情穩定後再逐漸減量。治療甲亢的輔助藥物及應用

甲亢的輔助治療藥物主要有β－受體阻滯劑（如心得安等）、甲狀腺素製劑和碘劑，其中碘劑主要用於甲亢的術前準備及甲亢危象的搶救，一般不作為常規用藥。這裡重點講講前兩種藥物。1.β－受體阻滯劑：此類藥物可以改善病人交感神經興奮癥狀，對抗甲狀腺激素過量所致的高代謝表現如心悸、心動過速、興奮不寧、哆嗦等，但心得安不是治療甲亢的根本性措施，不能糾正病因，故不作為長期治療用藥，當心率降到80次/分以下，甲狀腺激素水平恢復正常後即可停用。注意：合併支氣管哮喘或嚴重心衰的甲亢病人禁用β－受體阻滯劑。2.甲狀腺素製劑：一般主張從減量階段開始加用甲狀腺素製劑，目的是為了穩定下丘腦—垂體—甲狀腺軸的功能，抑制TSH的分泌，避免甲狀腺腫大和突眼加重。建議長期服用，與抗甲狀腺藥物一起停用。如何掌握停葯指征

目前認為，甲亢是一種自身免疫性疾病，甲狀腺刺激性抗體（TSAb）是導致本病的主要原因。抗甲狀腺藥物固然能在短期內（2～3個月）使甲狀腺功能恢復正常，但要使血TSAb轉陰卻需要較長時間。TSAb活性與維持治療的時間呈負相關。甲亢的停葯指征包括以下幾點：

①甲亢癥狀緩解，甲狀腺縮小，血管雜音消失，突眼改善。

②T3、T4、TSH正常，TRH興奮試驗恢復正常，TSAb陰性。

③療程達到兩年以上。5藥物維持劑量小（PTU25mg/天或MM2.5mg/天）。達不到上述要求者，應延長抗甲狀腺藥物的療程，甚至終身用藥，或是改用放射性131碘或手術治療。甲亢治療過程中需要監測哪些指標

甲亢病人在治療過程中，每隔2～4周應檢測一次甲狀腺功能（T3、T4、TSH），同時結合病人甲狀腺腫大及突眼的變化情況，作為調整用藥劑量的參考依據。另外，抗甲狀腺藥物可導致白細胞減少，嚴重者可造成粒細胞缺乏。這種情況大多發生在初次用藥後2～3個月或再次用藥1～2周，因此，在開始的控制階段，每周至少要化驗一次血常規，以策安全。另外，在治療前後均應查肝功，如果在用藥前就有肝功異常，多半是甲亢本身所致，此時不必停葯，隨著甲亢的控制，病人肝功可隨之恢復正常；如果病人用藥前肝功正常，用藥過程中出現肝功異常，則可能是藥物性肝損害，此時應更換藥物或改用其他治療方法。影響甲亢痊癒及複發的因素

概括起來有以下兩點：

1.用藥不當，療程不足：減葯過快、間斷用藥或停葯過早是導致病情反覆的最常見原因。有些病人根據癥狀來決定是否用藥的做法是完全錯誤的。目前主張在甲狀腺功能恢復正常後繼續維持治療1.5～2年，複查甲狀腺刺激性抗體（TSAb）轉陰，方可停葯，若TSAb陽性，療程還要延長，直到轉陰為止，這樣才不容易複發。2.強烈的精神刺激、嚴重感染、過度勞累、妊娠等應激狀態及高碘飲食也是引起甲亢複發的重要因素。此外，複發與年齡、性別也有一定關係，一般說來，年輕的患者、男性比年老的患者、女性容易複發。

甲亢防治的新觀念

甲亢是一種器官特異性自身免疫性疾病。發病原因可能是具有遺傳素質個體，在細菌、病毒感染和精神、肉體創傷以及服碘過多等因素的作用下，激發了細胞和體液免疫紊亂而發病。現在的藥物治療方法，主要是控制癥狀，使疾病順利度過自然病期，而達到治癒目的。由於甲亢治療療程長、複發率高，即使正規治療兩年，尚有25％～50％患者複發，有的留下終身的突眼或甲狀腺腫大。下面談談一些診治甲亢方面的新見解。短療程向長療程轉變

20世紀50年代抗甲狀腺葯一般服用6～12月即停用，複發率50％左右。20世紀80年代主張將抗甲狀腺葯療程延長到1.5～2年，複發率降到25％。現在主張將療程延長到2～3年或更長。大量病例表明，療程越長，複發率越低。抗甲狀腺藥物一般價格低廉，在維持期用量小、副作用少、日服一次即可，所以長療效方案被廣大醫生和患者所接受，複發率降到20％以下。控制期用藥從大劑量向小劑量轉變以他巴唑為例，以往控制期用量，每日30～40毫克，目的是儘快控制甲亢的高代謝癥狀，一般在用藥20～30天癥狀消失，1～2個月甲狀腺功能恢復正常。以後發現這種急功近利的方法，使原來不突眼的出現了突眼，原來突眼輕的發展成重的，原來甲狀腺腫大不明顯的發展成明顯的，原來身材苗條的發展成肥胖的。這種大劑量短時間的衝擊治療，使血中的甲狀腺激素很快降低，反射性地引起垂體分泌大量促甲狀腺素和致眼球突出物質，使甲亢在已經被控制的情況下，出現了突眼加重，甲狀腺腫大，病人和非專科醫生往往誤認為這是抗甲狀腺藥量不足，又加大用量，使病情更加惡化。為預防此種情況發生，可將治療初期的用藥劑量掌握在每天15～20毫克，控制期延長到2～3個月，特別是對有突眼和甲狀腺腫大的患者，可將他巴唑改成丙硫氧嘧啶，同時還要每日服用甲狀腺素20～40毫克，直到治療終結。抗甲狀腺葯治療向放射性碘治療轉變放射性碘治療甲亢已有60多年歷史，一次治癒率達53％～80％，已治療百萬餘病人。放射性碘治療比藥物、手術治療癌變率未見增高，是一種安全，療效確切、複發率低、治療時間短又經濟的治療方法。69％的美國醫生對甲亢首選放射性碘治療，美國前總統老布希患甲亢就是用此法治療的。我國甲亢病人懼怕放射性碘治療會引起癌變，就像糖尿病人害怕用胰島素「成癮」一樣，實在是一種誤解。放射性碘治療需與強的松聯用，以防止突眼加重。隨著科學的發展，科普宣傳的逐漸深入，相信放射性碘治療將會從目前甲亢治療方法排位第三上升為首選。控制甲亢癥狀向積極防治突眼、甲狀腺腫大轉變目前在甲亢的治療中，過多重視了甲亢癥狀的控制，但對同時預防和治療突眼和消除甲狀腺腫大重視不夠，措施不利，片面認為甲亢治好了，突眼和甲狀腺腫都會自然恢復。殊不知，約有30％左右的甲亢病人，甲亢治癒後突眼和甲狀腺腫大會遺留終身。正確的理念應該是把突眼、甲狀腺腫大看做甲亢的表現之一，應同時治療。方法是：①抗甲狀腺藥物劑量要少些，控制期可長些（已如上述）。②同時服用甲狀腺素每日20～40mg，療程2～3年。甲狀腺素可防甲亢複發、防突眼加重、防甲狀腺腫大。③對突眼2度、甲狀腺腫大2度的病人，要儘早採取措施，與甲亢同時治療，效果較好，否則治療時間長而且效果又差。可用強的松30～40mg/日，4周後逐漸減量或用地塞米松5毫克/次，甲狀腺內注射，每周一次；也可用昆明山海棠3～6片，日服3次；左旋咪唑0.5克，日3次，服4天，停3天，45天一療程；金水寶4片日服3次，3個月1療程；蒲公英60克，水煎成400毫升，200毫升口服，日1次，另外200毫升洗眼，日3次；對甲狀腺腫大者，可用中藥膏敷貼。4注意保持生活規律，戴墨鏡，睡眠時枕頭抬高，吃低碘食物。停葯指征從監測甲狀腺功能向監測免疫抗體轉變以往當甲亢治療2～3年一切正常後，是否可以停葯，經常以甲狀腺功能是否正常為標準，如此複發率仍高。經過研究認為總T3（納克/毫升）/總T4（微克/毫升）＞20，此時停葯87.5％的患者將在3～12月複發。較好的指標是測定甲狀腺刺激抗體（TSAb），該抗體是一種興奮性免疫球蛋白，與促甲狀腺激素（TSH）受體結合後，可使甲狀腺素分泌、釋放增加，引起甲亢。故只要它存在，就表示甲亢未愈，就不能停葯，否則就會複發。多次服用他巴唑向單次服用轉變1992年福建醫學院黃國良等對155名甲亢病人採用他巴唑日30mg、20mg、10mg三組分別服用情況進行了研究：其中25名進行了手術，他們測定切除的甲狀腺他巴唑的含量。結果：日服30mg和20mg者，甲狀腺內他巴唑濃度無顯著差異；劑量相同，但日服1次或3次者，對他巴唑的濃度也無影響。因而建議他巴唑用量以日服15～20mg為宜，每日服1次為合理。故目前除控制期用藥量較大，需日服2次外，維持期均為日服1次，但此法對丙硫氧嘧啶不適用。

有關服用抗甲狀腺藥物者是否要定期檢查血常規的討論

應用抗甲狀腺藥物是治療甲亢病人的有效方法，也是目前我國絕大多數甲亢病人選擇的治療方法。有學者在2000年向全國300名內分泌醫生的問卷調查發現，98％以上的醫生對初治甲亢病人首先選擇抗甲狀腺藥物治療，而首選同位素和手術治療的各佔不足1％。抗甲狀腺藥物由於治療效果肯定，適應症範圍廣，深受醫生和甲亢病人的歡迎。但是抗甲狀腺藥物治療也有其弱點，包括停葯後容易複發（大約為50％）和用藥中的一些藥物副作用，如藥物過敏、胃腸道反應、關節疼痛、肝功能受損、粒細胞減少、粒細胞缺乏和罕見的血管炎等，其中尤其以粒細胞缺乏症最為嚴重。在20世紀90年代以前，由於沒有有效的藥物治療，抗甲狀腺藥物引起的粒細胞缺乏症死亡率約為50％左右。試想一個甲亢病人本來不治療還不會死亡，用了抗甲狀腺藥物，一旦發生粒細胞缺乏，只有50％的生存機會，這不能不說是一個嚴重的問題。為此很多醫生在病人用抗甲狀腺藥物治療期間，定期檢查病人的白細胞，以防止出現粒細胞缺乏。有些醫生讓病人每周檢查一次白細胞，有的醫生讓病人每兩周查一次白細胞。有的醫生為了防止出現粒細胞缺乏，同時給病人加服一些升白細胞的藥物，如維生素B4、鯊肝醇或利血生等。根據國外資料，抗甲狀腺藥物引起的粒細胞缺乏症發生率很低，約0.2％～0.3％，為了篩選出少數（0.2％～0.3％）病人，讓絕大多數病人定期做血常規檢查，從效益/成本原則來講，並不合適。而且抗甲狀腺藥物引起的粒細胞缺乏症有時發生是突然的，今天檢查白細胞正常，明天卻突然發生了粒細胞缺乏，每周一次血常規檢查並不能預測所有的粒細胞缺乏症發生。自20世紀90年代後期應用粒細胞刺激因子（G－CSF）治療，抗甲狀腺藥物引起的粒細胞缺乏症死亡率大大降低，粒細胞刺激因子（G－CSF）治療粒細胞缺乏症的有效率達到90％以上。　由於絕大多數甲亢是甲狀腺自身免疫疾病引起，病人常常合併其他自身免疫現象，如白癜風、白細胞減少症或血小板減少症，雖然白細胞總數減少，但是粒細胞比率仍然是正常的。這和抗甲狀腺藥物引起的粒細胞缺乏症不同，後者不但白細胞總數下降，同時粒細胞比率明顯下降，粒細胞比率甚至下降到0％，而淋巴細胞比率上升。當粒細胞總數小於1.5×109/L時，應該停止藥物治療，或者在嚴密觀察下繼續用藥觀察，如果粒細胞繼續下降，則應立刻停葯。有人在1998年曾經回顧性分析了18例抗甲狀腺藥物引起的粒細胞缺乏症，年齡在21～58歲的患者，無一例兒童病例。18例病人都是在應用較大治療劑量時發生粒細胞缺乏症。所以該分析結論認為，在兒童甲亢服用抗甲狀腺藥物過程中，不需常規檢查血常規。即使成年病人在服用小劑量維持藥物時也無需常規檢查血常規。國外對於抗甲狀腺藥物治療的病人並不採取常規檢查血常規的方法，而是叮囑病人，在服藥過程中，一旦出現發熱、咽痛，應當立即去當地醫院或醫療機構做血常規檢查，如果粒細胞明顯減少或缺乏，應立即到醫院急診就診。對於利血生、維生素B4和鯊肝醇是否有確切的升白細胞作用，尤其是它們是否有升粒細胞作用，多數學者持懷疑態度。臨床上大量應用這些作用不肯定的藥物是否合適，值得探討。