黃峻：急性心肌梗死如何規範化地應用

黃峻

南京醫科大學第一附屬醫院

一. 急性心肌梗死(AMI)急性期β受體阻滯劑的規範化應用

ST段抬高心肌梗死(STEMI)急性期的應用

1.首先評估並確定患者沒有應用β受體阻滯證。如有以下情況應暫緩使用：⑴.伴急性心力衰竭、有癥狀的持續性低血壓、低心排血量或心原性休克；⑵. 有發生心原性休克的高危因素：高齡(年齡＞70歲)、血壓偏低(SBP＜120mmHg)、心率快(竇性心率＞110次/分)；⑶.有β受體阻滯劑的相對禁忌證：P-R期＞0.24秒、二度或三度房室傳導阻滯、活動性哮喘或反應性氣道疾病等。

2.無禁忌證的STEMI患者應常規應用β受體阻滯。在發病後24h內口服酒石酸美托洛爾(平片)，從低劑量開始逐漸加量，2-3天後換用相應劑量琥珀酸美托洛爾(緩釋片)。美托洛爾平片起始劑量為12.5-25mg,q8-12h，第2-3天繼續首日劑量或酌情加量，以後可改為同樣劑量美托洛爾緩釋片維持使用。

3.發病早期有β受體阻滯劑使用禁忌證的STEMI患者應在24h後重新評估，只要不存在上述禁忌證，應儘早使用(Ⅰ,C))。如存在相對禁忌證宜用小劑量，能耐受者可繼續使用。

4.靜脈應用β受體阻滯劑適用於：(1)合併持續性心房顫動或心房撲動並出現心絞痛，但血液動力學狀態穩定的患者(Ⅰ,C)。(2)合併頑固性多形性室性心動過速，同時伴交感風暴表現者(Ⅰ,B)。(3)伴嚴重和難治的心絞痛或高血壓，其他藥物無法控制，並有誘發急性心力衰竭和心肌梗死範圍擴大可能性(Ⅰ,C)。可選用艾司洛爾或美托洛爾靜脈製劑。艾司洛爾用法：0.5mg/kg/min，注射1分鐘，隨後以0.05mg/kg/min維持；如療效不佳，4分鐘後可重複給予負荷量並將維持量以0.05mg/kg/min的幅度遞增，最大可加至0.2mg/kg/min。美托洛爾的用法：首劑2.5-5mg溶於生理鹽水後緩慢靜脈注射至少5min,在30min後可根據患者心率、血壓和心絞痛緩解情況，酌情重複給葯，總量不超過10mg，病情穩定後改為口服藥物

5.β受體阻滯劑應用過程中應注意觀察。著重監測心率、血壓和心功能狀況。

非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSET-ACS)急性期的應用

如無上述β受體阻滯劑禁忌證,應在發病後24h內開始常規口服應用(Ⅰ,B)。應用方法同STEMI。常用藥物除美托洛爾，亦可應用阿替洛爾、比索洛爾和卡維地洛等。對於心絞痛發作頻繁、心動過速、血壓較高的患者，採用其他藥物無法控制時可使用靜脈β受體阻滯劑如艾司洛爾、美托洛爾等，以儘快控制血壓、心率和緩解心絞痛發作。

AMI急性期病情穩定後β受體阻滯劑的應用

慢性穩定性冠心病患者原則上β受體阻滯劑應長期和終生應用。臨床研究表明MI後穩定性冠心病患者長期應用β受體阻滯劑是二級預防的重要措施，不僅可以預防MI再發，減少AMI後的心血管事件，還可以預防心力衰竭的發生。冠心病(尤其有MI史)是心力衰竭發生的主要病因之一。冠心病伴MI患者無論是否伴心功能降低(如LVEF下降)均應常規使用β受體阻滯劑，以預防心肌重構和心力衰竭。

二．AMI急性期為什麼要應用β受體阻滯劑？

AMI是一種死亡率極高的心血管疾病，發作後只有約半數患者能活著到醫院就診，後者中又有近半數在醫院首日死亡，此後仍會被各種合併症奪去生命。因此，通常情況下AMI倖存者不到1/4。現代的藥物治療尤其早期冠脈血運重建術包括冠脈支架術(PCI)和冠脈旁路移植術(CABG)使入院後的患者預後顯著改善，病死率和各種合併症發生率顯著降低。

入院後患者的死因各種各樣，第一個24小時大多為心臟性猝死，爾後可出現急性心力衰竭、休克、嚴重的心律失常(緩慢性或快速性心律失常)，尤其室性快速性心律失常，並可出現交感興奮電風暴（「交感風暴」）。這些狀況的發生與嚴重的心肌缺血、梗死範圍擴大進展、窒壁瘤形成、各種機械性合併症、心肌重構和電重構等密切相關。交感神經系統的激活和過度興奮在上述各種狀況的發生機制中均發揮了重要作用。

β受體阻滯劑在AMI急性期治療中的作用可慨括為：⑴.阻斷心臟β1受體減慢心率，抑制心肌收縮力，減少心肌缺血和氧耗，⑵.防止室壁瘤破裂和梗塞心肌範圍的擴張，⑶.通過延長心肌有效不應期，提高心室顫動閾值，可降低惡性室性心律失常發生率，⑷.抑制和延緩心肌重構，預防心力衰竭。因此，β受體阻滯劑不僅有利於縮小MI面積，減少複發性心肌缺血，而且也是預防AMI後各種並症，降低急性期病死率確定有效的主要藥物之一。

三.為什麼AMI後需早期應用β受體阻滯劑

自β受體阻滯劑問世，其在AMI患者中應用的爭論從末停息。反對早期(24小時內)或入院後即刻應用的理由是此時患者血流動力學狀態極不穩定，β受體阻滯劑有可能使之進一步惡化而誘發更嚴重的併發症如急性心力衰竭、血壓持續下降，甚至發生心源性休克。而且，可能因β受體阻滯劑的應用，血壓降低而減少冠脈血液灌注，導致梗塞後損傷和缺血心肌區域的進一步擴展，使病情加重和惡化。因此，主張在24-48小時後開始應用β受體阻滯劑，即延遲應用。

後來的臨床研究發現，AMI後患者早期死亡的原因主要為心臟性猝死，多見為心臟破裂和原發性心室顫動，這兩種狀況一旦發生，治療和搶救成功率極低，重在預防。β受體阻滯劑正是預防這兩者所致心臟性猝死最有效的藥物。早期應用確有必要。

一項薈萃分析包括在廣泛應用溶栓治療和抗血小板藥物之前的隨機臨床試驗，結果表明早期起始應用β受體阻滯劑組病死率顯著降低13％，不過，即使延遲應用患者仍可持續獲益。分析還表明β受體阻滯劑應用的獲益是獨立於溶栓治療和ACEI療效之外的。晚近的一項包括73396例ACS患者的薈萃分析表明，β受體阻滯劑可顯著降低住院死亡率8％，心原性休克並未增加。

四.為什麼STEMI後首先選擇應用口服美托洛爾？

如何用好β受體阻滯劑和選擇何種藥物和劑量、以及採用何種給藥方式也一直存在爭議。起初β受體阻滯劑應用均靜脈給予，分次靜脈推注，旨在使患者儘快獲益，COMMIT試驗後便改採用口服給葯。

COMMIT試驗是迄今樣本量最大的應用β受體阻滯劑的臨床試驗。入選45852例24h內發生AMI的患者，隨機至美托洛爾組(先靜注繼以口服)和安慰劑對照組。β受體阻滯劑並未降低主要終點(死亡、再梗死或心臟驟停的複合終點)發生率，但再梗死和心窒顫動發生率顯著降低，與此同時，心源性休克發生率則顯著增加。

該試驗提示在AMI應用β受體阻滯劑前，需關注和評估監測患者血流動力學狀態，排除存在可能的禁忌證，才能使患者獲益又不會增加風險；也提示不宜常規應用靜脈製劑，攺為單用口服製劑較為合適，也不宜應用大劑量，需根據患者情況個體化選擇適宜劑量，以小至中等劑量為宜，可酌情增減。該試驗出現早、樣本量大，其證據產生過重大影響，故該試驗所用的藥物美托洛爾便成為臨床應用的首選。

大樣本的註冊研究也證實，有心原性休克風險的患者早期(24h內)應用β受體阻滯劑可顯著增加心原性休克和死亡的發生率。

五. 其他類型β受體阻滯是否可以應用？

可以的。早期隨機試驗表明應用阿替洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾治療AMI均有效，後來研究證實新一代β受體阻滯劑美托洛爾、卡維地洛，以及比索洛爾可能療效更好。

卡維地洛是一種β受體和α受體阻滯劑，在用於AMI患者中具有一定的優勢，其α受體阻滯作用使血管擴張，降低外周阻力，從而減輕心臟負荷，適用於MI後伴左室功能障礙的患者。在CAPRICORN試驗中入選1959例LVEF≤40％的患者，結果表明長期應用卡維地洛與安慰劑組相比全因死亡率顯著降低23％，且其益處是在應用ACEI基礎上壘加的。

在ISIS-2試驗中應用阿替洛爾(5-10mg靜注，繼以100mg/d口服)，患者病死率顯著降低15％。在TIMI-ⅡB試驗中即刻起始應用β受體阻滯劑優於延遲應用(6-8天後起始)。

六.AMI急性期應用β受體阻滯劑有國外的經驗嗎？

2013美國ACCF/AHA STEMI指南認可COMMIT/CCS-2高質量的循證醫學成果，指出該研究探索高劑量口服美托洛爾的療效和安全性，其中對再發心梗和心室顫動事件的降低較為顯著。指南對β受體阻滯劑Ⅰ類推薦：（1）STEMI發病24h內，需口服β受體阻滯劑，除非有以下禁忌：心力衰竭、低心排量、有增加心源性休克危險的可能情況，或其他禁忌（如ＰＲ間期大於0.24s，二或三度房室傳導阻滯，哮喘，或氣道高反應性）。（2）如無禁忌，住院或出院後長期口服β受體阻滯劑。（3）如有禁忌證，STEMI入院24h內，若需要口服β受體阻滯劑，則需要評估ＳＴＥＭＩ患者情況。Ⅱａ類推薦：若交感神經高度興奮或持續缺血表現，如無禁忌，可靜脈使用β受體阻滯劑。

2014美國 AHA/ACC NSTE-ACS指南推薦儘早口服β受體阻滯劑。NSTEMI患者不合併下列任何一項者，發病後最初24小時內應服用β受體阻滯劑：心衰體征，低心輸出量狀態證據，心源性休克危險增加，或者其他口服β受體阻斷劑的禁忌證（PR 間隔超過0.24秒，二度或三度心臟傳導阻滯、活動性哮喘，或反應性氣道病）（I A）。

2012年歐洲ESC急性ST段抬高性心肌梗死治療指南：在有心力衰竭或左心室功能障礙的患者，有指征應用口服β受體阻滯劑治療。

2013英國NICE 指南推薦AMI患者應儘早，長期使用β受體阻滯劑，適應證為無禁忌證的所有患者，包括伴難治性高血壓或持續心肌缺血的患者。個體化應用：建議酒石酸美托洛爾口服25-50mg,q6-12h，2-3天後轉換為每日兩次給葯，或琥珀酸美托洛爾每日一次給葯；若耐受則可滴定至每日給葯200mg。禁忌證為：有心衰癥狀，低心輸出狀態，增加的心源性休克風險，持續性的一度或更高的房室傳導阻滯，反應性呼吸道疾病。