輸卵管妊娠期待治療與藥物治療

作者：林忠

異位妊娠（EP）是育齡期婦女常見的急腹症之一，也是孕產婦死亡的重要原因之一，其中以輸卵管妊娠最為常見，約佔95%以上。輸卵管妊娠的治療方法主要有手術治療和保守治療。保守治療又分為藥物治療和期待治療。雖然輸卵管妊娠是潛在的威脅生命的疾病，且國內外報道的發生率呈上升趨勢，但隨著高解析度陰道超聲（TVS）的應用、血β- hCG放射免疫測定敏感性的提高以及腹腔鏡技術的日趨成熟，輸卵管妊娠可被早期診斷、及時治療，同時也為病情變化提供了有效的監測手段，因破裂導致的死亡率呈下降趨勢。故國內外醫療機構逐漸傾向於期待治療及藥物治療。本文著重就近年來輸卵管妊娠保守治療的相關研究進展進行闡述。

期待療法是1982年由Mashiach等最早提出，對部分較早期的異位妊娠不進行醫療干預，動態觀察血β-hCG的波動，因其具有自限性，可發生輸卵管流產或重吸收。早期診斷水平的提高使得期待治療成為可能。目前國內尚無統一的臨床納入標準，根據2016年11月英國皇家婦產科醫師學會（RCOG）聯合早期妊娠協會（AEPU）共同發布的異位妊娠管理指南，期待治療適用於病情穩定、血清β-hCG呈下降趨勢且初始β-hCG水平低於1500 U/L的患者。

期待治療對於合併輕微腹痛，血清β-hCG水平低下或者呈下降趨勢，且願意並且能夠進行隨訪的患者是適合的。據報道，在病例選擇合適且嚴格篩選的異位妊娠患者，期待治療成功率約為57%~100%。避免了可疑異位妊娠的「過度治療」問題，排除了藥物治療及手術操作對盆腹腔正常組織結構的干擾。血清β-hCG水平呈下降趨勢是期待治療成功的預測指標。但即使β-hCG初值較低，有下降趨勢，仍有發生異位妊娠破裂的風險，需引起重視。觀察中，若患者血清β-hCG水平下降不明顯或又升高，或出現內出血癥狀，考慮期待治療失敗，應及時改行藥物治療（生命體征平穩）或手術治療。

藥物保守治療輸卵管妊娠作為一種非創傷性治療方法，儘可能地保留了輸卵管，易被患者接受。藥物種類繁多，如甲氨蝶呤（MTX）、天花粉、米非司酮、前列腺素、氯化鉀、高滲葡萄糖等，以下就臨床常用的藥物治療予以介紹。

2.1 甲氨蝶呤 MTX是治療輸卵管妊娠最常用的藥物。經過反覆的臨床試驗驗證，其有效性和安全性均受到肯定，得到廣泛認可和普遍應用。在美國過去的近10年間，應用MTX治療異位妊娠的病例數增加了3倍多。手術治療率從2002年的73.9%下降至2007年的64.9%（開腹手術率為21.5%，腹腔鏡手術率為43.5%）。MTX是一種對滋養細胞高度敏感的化學性抗代謝藥物，為葉酸拮抗劑，使四氫葉酸生成障礙，抑制細胞內胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的形成，從而干擾DNA、RNA以及相關蛋白質的合成，致胚胎滋養細胞增殖活性降低，分裂受阻。從而使胚胎髮育停止，組織壞死，脫落，最終吸收，是治療早期輸卵管妊娠安全可靠的方法。根據2016年RCOG指南，其治療的適應證為：血流動力學穩定；低血清β-hCG水平，理想者低於1500 U/L，最高可至5000 U/L；超聲未見胎心搏動；確定沒有宮內妊娠；願意隨訪；無MTX過敏。而英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）推薦具備隨訪條件的輸卵管妊娠患者首選MTX治療，適應證為：無明顯腹痛；輸卵管妊娠未破裂，腫塊直徑小於35 mm，且未見胎心搏動；血清β-hCG水平1500~5000 U/L；超聲檢查確認無宮內妊娠。可以全身或局部給葯，全身性藥物治療可通過肌肉注射給葯；局部性藥物治療可在陰道超聲引導下在異位妊娠病灶局部注射。

MTX最常見的藥物不良反應包括胃腸脹氣、肝酶短暫輕微的升高和口腔炎；罕見的嚴重不良反應包括骨髓抑制、肺纖維炎、非特異性肺炎、肝硬化、腎功能衰竭和胃潰瘍等。MTX的治療效應包括：腹痛加重（約有2/3的患者出現此癥狀），用藥後的前1~3d可出現β- hCG一過性增高以及陰道點滴狀流血。

由於MTX的生物學作用是干擾DNA合成，故當將其用於輸卵管妊娠治療時，必須考慮治療是否會對日後再次妊娠及胎兒產生危害。Martinez Lopez等報道，2009年101例因風濕病使用低劑量MTX治療（每周5～25 mg）的妊娠女性中，流產率和胎兒致畸率與普通正常人群無明顯差異。另一項報道顯示，停用MTX6個月後再次妊娠並不增加胎兒致畸率。

2016年RCOG指南認為，較低血清β-hCG水平的患者，其治療成功率更高。血β-hCG水平低於1000U/L者治療成功率達到81%~98%，而血清β-hCG水平大於5000 U/L者成功率僅為38%。黃麗等研究亦發現，初始血β-hCG值的高低與MTX治療的成功率呈負相關，其研究的分界值為1871.5 U/L，可以用於預測保守治療異位妊娠結局，具有良好的臨床診斷價值。

2.2 天花粉 天花粉是我國傳統中藥，亦是我國獨創的用於計劃生育以及治療異位妊娠的良藥。分析其生物學特性，從中提取的天花粉蛋白是一種核糖體失活大分子蛋白，能夠通過作用於胎盤絨毛的合體滋養層細胞，催化細胞內核糖體失活，阻礙細胞內蛋白合成，導致絨毛變性、壞死，細胞解體，其碎片阻塞血竇，造成血循環障礙，組織壞死，內分泌功能受損，血、尿β-hCG下降，胚胎死亡，從而達到治療輸卵管妊娠的目的。其適應證為符合異位妊娠保守治療的條件：（1）無藥物治療禁忌證。（2）輸卵管妊娠未發生破裂。（3）妊娠囊直徑小於4 cm。（4）血β-hCG＜2000 U/L。（5）無明顯內出血，生命體征穩定。主要禁忌證為：（1）生命體征不平穩。（2）輸卵管妊娠直徑≥4 cm或≤3.5 cm伴胎心搏動。天花粉治療異位妊娠的使用方法為：（1）先肌肉注射地塞米松5 mg防過敏預處理，然後取皮試液（0.05 g/L）0.1 mg，用注射用水稀釋至1 mL，再在其中吸取0.1 mL同法稀釋至1 mL（即每毫升含0.5 μg的天花粉蛋白），抽取該液0.05 mg做皮試內注射，觀察20 min，如皮試陰性，再用剩餘的皮試液，即0.045 mg/0.9 mL作臀部肌肉試探注射。之後每8h地塞米松5 mg肌注，共3次，觀察生命體征及皮疹等過敏反應。（2）宮旁註射天花粉蛋白2.4mg，同時地塞米松5 mg，每8 h1次，肌注3次。（3）孕囊內注射，在陰道超聲陰道下20號穿刺針經陰道後穹窿穿刺，穿刺針進入附件區包塊囊腔內，先抽吸囊內液，再注入天花粉蛋白液2.4 mg，同時地塞米松5 mg，每8 h 1次，肌注3次。Xiang等選擇其所在醫院1980—2012年140例異位妊娠患者，經傳統天花粉保守治療並且良好隨訪，藥物治療成功率為85%（119/140），與MTX治療成功率無明顯差異：其中86例為高血β-hCG（＞2000U/L），成功率為80.08%；26例患者血β-hCG＞5000U/L，成功率為73%，顯然優於MTX治療的成功率。

天花粉作為我國傳統中藥製劑，其在治療輸卵管妊娠上效果肯定、副反應小、價格低廉、使用方便。但因其蛋白為一種大分子植物蛋白，具有較強的抗原性，易引起機體變態反應而受到限制。

2.3 米非司酮 孕酮在妊娠的發生及維持過程中起到非常重要的作用。米非司酮於1980年由法國的Rousel-Uclaf公司首次合成，目前為治療婦產科疾病的重要藥物之一。其為一種糖皮質激素受體拮抗劑，即抗孕酮藥物，主要在子宮內膜上發生作用，與內源性孕酮競爭結合受體，使得妊娠的滋養細胞及腺上皮細胞核分裂減少，導致絨毛失去血液供應而變性壞死；釋放內源性前列腺素，導致子宮收縮，胎盤胎膜與宮壁剝離，同時作用於子宮頸，使之軟化擴張，利於宮內組織排出，導致體內hCG水平下降，繼而卵巢黃體萎縮，從而使依賴孕酮的胚囊壞死進而終止妊娠。故臨床也用於異位妊娠的保守治療。

然而有學者認為，在異位妊娠中，由於受精卵著床部位的異常，使滋養細胞血液供應下降，因而分泌的孕酮減少，米非司酮難以通過豐富的血液循環直接作用於異位妊娠的絨毛而達到良好的治療效果。另外，從異位組織的病理結構來看，缺乏與子宮內膜相似的含豐富顆粒細胞的緻密層，因而起不到米非司酮抑制蛻膜組織孕激素受體、使局部孕激素下降，顆粒細胞釋放鬆弛素，導致網狀纖維溶解壞死而終止妊娠的作用。因此，米非司酮在適宜於保守治療的異位妊娠中療效並不肯定，僅作為輔助治療藥物，根據不同的藥物作用機制發揮協同作用，對抗孕激素，鞏固MTX的治療效果，加速孕囊壞死，防止藥物治療過程中輸卵管妊娠破裂的發生。

近年來，隨著輸卵管妊娠發病率升高、發病年齡趨於年輕化及早期診斷水平的提高，臨床醫務工作者多採用非手術治療輸卵管妊娠的方法，以滿足患者保留生育功能的願望。藥物治療因其具有多元化，療效好且操作簡單、創傷小的特點，成為治療早期輸卵管妊娠的主要方向。對於有適應證的患者，期待治療要優於其他治療。期待治療同藥物治療相比，符合疾病的自然轉歸過程，減少了藥物治療帶來的副反應。近年一項多中心臨床對照研究發現，對於血β-hCG＜2000 U/L的未知部位、有自然歸轉徵象的妊娠婦女，期待治療與全身應用MTX的治療相比，效果無明顯差異。國外長期的臨床觀察發現，自然轉歸婦女的生育能力同藥物治療或者保守性手術治療的婦女相比，也無明顯差異。參照《婦產科學》第8版，藥物治療療效觀察成功的標準為：（1）用藥後14 d血β-hCG持續下降，並連續3次陰性。（2）腹痛緩解或消失。（3）陰道流血減少。藥物保守治療失敗的標準為：（1）用藥治療14 d血β-hCG不降或上升。（2）病情無改善，甚至出現腹痛或原有腹痛明顯加劇或輸卵管破裂癥狀，需要進行手術者。有生育要求者，治療後3個月，月經乾淨3~7 d行子宮輸卵管碘油造影，了解輸卵管通暢情況。在掌握適應證的前提下，期待治療與藥物治療雖有很大的發展，但保守治療往往療程較長，一般在2周以上，如何縮短療程，尋找快速有效的方法，尚有待進一步在臨床中總結經驗，期待更多大樣本多中心的前瞻性研究。（參考文獻略）

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