重症感染的經驗性抗生素治療：走出誤區

重症感染(severe sepsis)是危重病患者的主要死亡原因。近20年來，重症感染的發病率逐年攀升，西方發達國家每年需要住院接受治療的重症感染患者為148例/10萬人，在美國甚至超過240例/10萬人。我國尚缺乏重症感染的流行病學資料。我們對北京市月壇街道約13萬人為期兩年的初步流行病學研究顯示，重症感染的年發病率約為117例/10萬人。據此估算，中國每年約有120萬人罹患重症感染，其中近40萬人死亡。

毋庸置疑，正確的抗生素治療策略對改善重症感染的臨床預後至關重要。有關重症感染的臨床實踐指南建議，為有效降低重症感染患者的病死率，應在發病3h甚至1h內聯合應用廣譜抗生素，以覆蓋所有可能的病原微生物。目前，這一策略業已成為臨床醫生診治重症感染的"金科玉律"。

事實上，國際指南的推薦意見並非完全正確，加之部分臨床醫生過於簡單的解讀和思維，導致了目前廣譜抗生素濫用以及耐葯細菌流行的現狀。現就重症感染經驗性抗生素治療中的誤區進行分析，並提出相應的解決方案。

1誤區

誤區一：重症感染由耐葯細菌引起

當前，重症感染的經驗性抗生素治療策略基於如下假設：重症感染由耐葯細菌引起，為保證經驗性抗生素有效覆蓋耐葯細菌，需聯合使用廣譜抗生素。然而，基礎與臨床研究表明，這一假設並不正確。

根據美國重症醫學會與歐洲重症醫學會的共識定義，重症感染指感染引起器官功能障礙和/或衰竭。這往往與致病微生物的毒力及機體的過度炎症反應有關，而與致病微生物的耐藥性並無必然聯繫。

事實上，基礎研究從未證實耐葯細菌的毒力更強。如，與甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)相比，甲氧西林耐葯金黃色葡萄球菌(MRSA)的耐藥性更強，但二者毒力相似；社區獲得性MRSA的耐藥性較醫院獲得性MRSA更弱，但毒力更強；臨床常見的假單胞菌或不動桿菌儘管對多種抗生素耐葯，但其毒力遠遜於大腸埃希菌等腸道革蘭陰性桿菌。

從臨床表現上看，很多重症感染並非耐葯細菌引起，而耐葯細菌感染也不一定為重症感染。如，引起中毒性休克綜合征的鏈球菌大多保持對青黴素的敏感性，但病死率卻高達60%以上。與此相比，2011年德國發生了產志賀毒素大腸埃希菌O104∶H4感染的暴發流行，微生物學研究顯示，該菌株因產生超廣譜β–內醯胺酶CTX–M15而具有一定的耐藥性，但臨床感染病例的病死率僅為1.4%。

以上事實表明，感染嚴重程度與致病菌的耐藥性並無必然聯繫，重症感染並不等同於耐葯細菌感染。因此，臨床醫生不能根據感染的嚴重程度推斷致病微生物的耐藥性。

誤區二：經驗性抗生素需要覆蓋所有可能的致病微生物

多年以來，無論專家建議抑或臨床指南均試圖說服臨床醫生，經驗性抗生素治療應覆蓋所有可能的病原微生物。鑒於此，許多臨床醫生形成了一種簡單的思維定式，即抗感染治療應首先針對革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌和厭氧菌，如果無效即考慮真菌感染的可能性，似乎做到了全面覆蓋所有可能的病原微生物。這種觀點亦是不正確的。

事實上，無論臨床醫生同時使用幾種經驗性抗生素，也不可能覆蓋所有的致病微生物。如，碳青黴烯類藥物是目前針對常見革蘭陰性桿菌抗菌譜最廣的抗生素，但仍然可以見到很多碳青黴烯耐葯的革蘭陰性桿菌感染，其中部分為天然耐葯(如嗜麥芽窄食單胞菌)，部分為獲得性耐葯(如鮑曼不動桿菌)。因此，如果要求經驗性抗生素覆蓋所有革蘭陰性桿菌，那麼，除碳青黴烯類藥物外，還需要聯合其他抗生素(如復方新諾明、頭孢哌酮–舒巴坦、替加環素)針對上述耐葯菌。即便如此，這些抗生素對產新德里金屬酶–1的泛耐葯革蘭陰性桿菌仍束手無策。其他病原微生物也是如此。而且，即使臨床醫生應用多種抗生素針對細菌和真菌，病毒、寄生蟲、結核分枝桿菌等卻往往被忽略。然而流行病學研究提示，病毒是需住院接受治療的社區獲得性肺炎最常見的病原微生物。

因此，希望通過聯合使用抗生素覆蓋所有致病微生物的觀點是錯誤的。重症感染患者無論病情如何嚴重，經驗性抗生素總是針對部分致病微生物，而忽略另一部分致病微生物。

誤區三：經驗性抗生素治療應當選擇廣譜抗生素

顧名思義，廣譜抗生素的抗菌譜較窄譜抗生素更廣，許多臨床醫生相信，因而做為經驗性抗生素的使用顯然具有優勢。然而，這種觀點並非總是正確的。

事實上，所謂廣譜抗生素其實也是相對而言。如，眾所周知，碳青黴烯類藥物的抗菌譜遠超青黴素，但放線菌對碳青黴烯類藥物天然耐葯，卻對所謂"窄譜"的青黴素敏感。又如，與碳青黴烯類藥物相比，呼吸喹諾酮類藥物理應屬於"窄譜"抗菌藥物。然而，在治療社區獲得性肺炎時，更加廣譜的碳青黴烯類藥物由於不能覆蓋非典型病原體，療效反而不如呼吸喹諾酮類藥物。

另外很多情況下，廣譜抗生素其實並無優越之處。如，在治療社區獲得性肺炎時，儘管厄他培南較頭孢曲松更為廣譜，但其更多針對革蘭陰性桿菌尤其是耐葯革蘭陰性桿菌。然而，即使對風險最高的老年人，革蘭陰性桿菌在所有致病微生物的比例也不足5%，而對於更為常見的肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌及流感嗜血桿菌而言，厄他培南與頭孢曲松並無差異。

因此，臨床醫生不應盲目迷信廣譜抗生素。選擇廣譜抗生素並不能確保經驗性抗生素治療的正確性，甚至也不一定較所謂"窄譜"抗生素更為合理。

臨床醫生應當摒棄程式化的抗生素治療模式，不再寄希望於某(幾)個固定的處方包打天下。前已述及，對重症感染患者，細菌加真菌的思路並不正確，經驗性抗生素無法覆蓋所有病原微生物，廣譜抗生素也並非萬靈藥。因此，應根據重症感染患者最可能的病原微生物及其敏感性確定經驗性抗生素治療方案。

那麼，如何判斷最可能的病原微生物及其耐藥性呢？

了解患者的基礎疾病、臨床表現及感染部位等有助於臨床醫生正確判斷病原微生物，從而選擇適當的經驗性抗生素針對這些最可能的病原微生物，同時忽略其他病原微生物。

(1)某些基礎疾病與特殊病原微生物感染密切相關，如囊性纖維化和支氣管擴張患者經常發生銅綠假單胞菌肺炎，而皮肌炎患者更容易罹患卡氏肺孢子菌肺炎。因此，了解不同基礎疾病與特殊病原微生物之間的關係，是臨床醫生必須具備的基本功。

(2)不同感染部位的常見病原微生物存在顯著差異。如，繼發性腹膜炎以大腸埃希菌和脆弱擬桿菌感染為主，經驗性抗生素通常無需覆蓋革蘭陽性球菌和真菌；社區獲得性肺炎的主要病原微生物包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌及非典型病原體，除產超廣譜β–內醯胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌外，一般無需考慮其他耐葯革蘭陽性球菌(如MRSA和腸球菌)和革蘭陰性桿菌(如鮑曼不動桿菌)。

(3)區分社區抑或醫院獲得性感染有助於預測病原微生物的耐藥性。如前所述，社區獲得性肺炎很少有耐葯細菌，而醫院獲得性肺炎常常由耐葯細菌甚至多重耐葯菌引起。

(4)某些特異性臨床表現也對醫生判斷病原微生物有所裨益。如，非粒細胞缺乏患者罹患肺炎但下呼吸道標本並非膿性，那麼基本可以排除化膿性細菌感染的可能性。

在臨床實際工作中，下述一些基本原則對正確實施抗感染治療可能有所幫助。

(1)對絕大多數病例，在診斷重症感染的同時，臨床醫生應能指出明確或疑似的感染部位，否則，需要重新評估感染的診斷是否正確。

(2)抗感染治療過程中，有效引流感染病灶通常比正確的抗生素治療更為重要。在既往搶救地震和燒傷患者的過程中，這一問題尤顯突出。當感染創面未清創或清創效果不滿意時，單純希望通過調整抗生素控制感染無異於天方夜譚。事實上，即便是內科感染如肺炎，如不注重痰液引流，僅靠抗生素也難以治癒。

最後，臨床醫生不應片面追求過早使用抗生素，應將充分的時間用於明確感染的診斷，判斷可能的感染部位，以及預測常見病原微生物及耐藥性。

總之，重症感染的經驗性抗生素治療涉及多方面的臨床知識與技能，需要結合患者的具體情況做出個體化的判斷，這就要求臨床醫生通過實踐不斷積累、總結、學習和提高，而不應依賴簡單的程式化的抗生素處方。在循證醫學日益普及的今天，強調這一點尤為重要。事實上，所有循證醫學指南在概要部分無一例外地告誡讀者，推薦意見並不能替代臨床醫生的判斷。令人遺憾的是，這一重要提示往往未得到臨床醫生的足夠重視。

本文來源：中華內科雜誌