胰島β細胞功能保護的中醫認識與對策
作者單位：1、中國中醫科學院廣安門醫院 北京100053 2、民航總醫院 北京100025 3、北京中醫藥大學 北京100029
保護胰島β細胞功能，維持胰島素的正常分泌是治療2型糖尿病的最根本原則。近年來，對β細胞功能的生理、病理研究及其在2型糖尿病防治中的作用越來越受到重視，根據英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示,在被診斷為糖尿病時?細胞功能只剩下正常人的50%,其後胰島?細胞功能每年以4%～5%的速度下降。以此推算在糖尿病診斷前10～15年?細胞功能已開始逐漸下降。目前認為，胰島β細胞功能的異常和胰島素抵抗在2型糖尿病的發生中皆起著舉足輕重的作用。胰島素抵抗是2型糖尿病發生的始動因素,而胰島β細胞功能則是2型糖尿病是否發生的決定因素[1][2]。下面，結合我們課題組的臨床經驗和科研工作談談對胰島β細胞功能保護的中醫認識與對策。
1、中醫對胰島β細胞功能的認識 1.1β細胞功能的中醫歸屬。胰腺從功能上分為外分泌腺和內分泌腺，胰島β細胞即是胰腺的內分泌細胞。中醫古籍中沒有「胰」的概念，但從現代醫學胰腺的生理功能看,胰腺屬中醫「脾」的範疇。而脾之運化功能有賴於肝之疏泄功能的調達，故與肝、脾關係十分密切。食物中的糖、脂肪、蛋白以及各種微量元素等營養物質,必須經過胰腺外分泌細胞分泌的胰澱粉酶、胰脂肪酶、胰蛋白酶的消化後,才能被機體吸收利用，正如脾之運化水谷精微的功能。反之,就會出現氣血生化不足的脾虛現象。
β細胞分泌的胰島素是人體能源利用的原動力,又是糖原分解與合成的始動環節,胰島素抵抗或缺乏,均可導致糖不能利用,脂肪和蛋白質的分解增加,乳酸堆積,酮體產生,出現一派熱象。此現象我們稱之為「胃強」及「胃熱」。胃熱與腸熱在臨床中常伴見。脾消化吸收水谷精微的升清功能和胃受納腐熟排泄的降濁功能,二者相輔相成,升降協調,相當於胰腺的內、外分泌功能和諧統一,而各種消化酶和胰島素是實現其作用的主要物質基礎。實驗研究證實,胰島細胞激素分泌活動失常與脾虛證有密切關係。而益氣健脾方葯能增加胰島β細胞的數目,恢復胰島β細胞的功能,提高胰島素敏感性，改善高胰島素血證，反證了脾虛是糖尿病的病機之一。
古今生活環境和條件的根本差異，特別是降糖西藥和胰島素的出現，使糖尿病的自然病程發生了巨大變化,糖尿病的證型古今迥異，中醫傳統上以陰虛燥熱病機為基礎的三消論治，已不符合本病在現代生活中發展變化的本質。我們在多年臨證實踐中發現糖尿病的發生、發展及其部分併發症與肝、脾胃功能失調有密切的關係，脾弱胃強，寒熱虛實夾雜，脾胃升降失調為2型糖尿病的基本病機。脾胃運化失司及升降失調可致氣化功能失常，中焦大氣不轉，從而影響到氣、血、津液的新陳代謝，影響食物的消化吸收，影響汗液、尿液和糞便等排泄，從而出現各種代謝異常之病，如糖代謝和脂代謝[4][5]。
1.2β細胞功能演變的中醫認識。從NGT進展至IGT、2型糖尿病的過程中，機體β細胞功能的改變可分四期：第一期(代償期)、第二期(輕度失代償期)、第三期(嚴重失代償期)、第四期(失代償並且伴結構損害期)[1]。糖代謝紊亂的程度隨著β細胞功能的演變進展而逐漸加重。我們經過多年臨床實踐，總結出對於肥胖的IGT和（或）2型糖尿病按照病程及嚴重程度分階段論治，亦分為四階段：郁、熱、虛、損。兩者之間有著驚人的對應關係，闡述如下[6][7][8]：
第一期(代償期): β細胞數量增多以代償胰島素抵抗，分泌足夠的胰島素來維持正常血糖水平。儘管可能有β細胞肥大，但其功能正常，可能存在潛在的功能異常是葡萄糖刺激β細胞分泌的設定點略有下調，這樣可以分泌更多的胰島素。這一階段，臨床可以沒有任何癥狀，僅僅表現為肥胖或體檢中發現IGT。我們認為以食郁為先導的六郁是這一階段主要的病理基礎。在這一階段，對以郁為主的病例我們選用越鞠丸治療，肝胃鬱熱用大柴胡湯，三焦俱熱用防風通聖丸。本階段，由於不同的遺傳背景及環境等因素，在不同的人中表現為不同的病程，短則3-5月，長則多達數年。這一階段對於防止2型糖尿病的發生有著十分重要的意義，如果治療及時配合飲食及運動，病情是完全可以逆轉的。
第二期(輕度失代償期):此期β細胞數量無法再增加以滿足代償需求，血糖開始升高，FPG在5. 6 mmoVL左右或達到糖尿病診斷水平。當FPG達6.4 mmoVL時，葡萄糖誘導的急性時相胰島素分泌消失，但對其它刺激物(例如:精氨酸等)誘導的分泌反應仍然存在，第二相胰島素分泌尚部分存在。β細胞的分化作用喪失，胰島素mRNA水平尚正常。這一階段在臨床上表現為血糖升高或不穩，可以為IFB、IGT或2DM早期。臨床癥狀表現為：面色隱紅、口乾便秘、急躁易怒、舌苔厚膩等。我們認為六郁之後熱勢漸盛，此階段為以肝膽胃腸為核心的熱的階段。根據病位不同選擇不同的主方加減：肝膽熱：大柴胡湯或龍膽瀉肝丸；胃熱：玉女煎；腸熱：葛根芩連湯、三承氣湯；肺熱：白虎湯、麻杏石甘湯、；熱毒：三黃湯或牛黃解毒湯。這一階段病程在不同人群中長短也不同，與年齡、血糖、血脂控制情況有關。通常為發病後的5-8年，尚未有併發症出現，本階段治療重點在於清理臟毒、保護血管。
第三期(嚴重失代償期): β細胞肥大，但胰島形態尚正常。血糖繼續升高，葡萄糖誘導的胰島素分泌反應消失，對精氨酸等非糖刺激物的分泌反應亦受損。β細胞脫顆粒，胰島素儲備減少，胰島素mRNA水平下降，合成減少，但仍有一定量的β細胞和功能，分泌一定的胰島素以防止嚴重高血糖和酮症的發生。這一階段開始出現糖尿病併發症，臨床表現為血糖較難控制，β細胞功能顯著下降，血漿胰島素含量在空腹和餐後均減少。臨床癥狀複雜多樣。我們認為此階段為鬱熱日久耗傷正氣，進入氣、血、陰、陽虧虛階段。虛的階段亦從病程上分為氣陰兩虛、陰陽兩虛到以陽虛為主三階段。氣陰兩虛階段的代表方可選當歸六黃湯或連梅飲。陰陽兩虛階段代表方：黃連阿膠湯合金匱腎氣丸。陽虛階段，此階段常出現併發症糖尿病腎病，代表方可選：金匱腎氣丸、附子理中丸、大黃附子湯。本階段的治療應以中西醫結合為宜，中藥調整體質，控制併發症，西藥對症治療，速降血糖、血脂。
第四期(失代償並且伴結構損害期):胰島形態結構發生改變，有胰澱粉樣蛋白沉積，糖元和脂滴沉積，胰島纖維化，β細胞凋亡的速率增快。這一階段進入糖尿病的晚期，出現眾多併發症，β細胞功能衰竭，血漿胰島素含量在空腹和餐後均極低。我們認為此階段為損的階段，包括脈損和絡損。此階段的代表方為：在上述治虛主方的基礎上合用抵當湯（丸）、大黃蟄蟲丸。此階段的治療應以胰島素替代為主，輔以中藥改善癥狀、控制併發症。
2、胰島β細胞功能保護的中醫對策 2.1中藥對糖尿病前期——糖耐量低減期（IGT）干預的積極意義。近年來，隨著生活水平的提高，我國2型糖尿病發病率明顯升高，而糖尿病前期——糖耐量低減期發病也逐漸增多，有報道與2型糖尿病發病率接近，而這些人群中有30%將在5年內發展為2型糖尿病。IGT患者的β細胞功能處於代償期，損害程度較輕，尚沒有出現β細胞形態和結構的明顯改變，所以對IGT患者積極干預是完全有可能恢復的，這在我們的研究工作中亦得到了證實。
我們運用以小陷胸湯為基礎的降糖0號對IGT患者進行干預，經降糖0號治療後，IGT患者一相胰島素分泌總量及峰值均增加，從而使β細胞功能恢復，血糖下降，通過一個月的治療，基本上可以使IGT患者兩小時血糖恢復到正常水平，通過1PH與負荷後2h血糖相關性Pearson相關分析表明兩者相關性明顯 (r=0.304,P<0.05)。說明對IGT患者一相分泌功能的恢復是影響IGT患者血糖恢復正常的直接原因。分析其恢復IGT患者一相分泌功能的作用可能與減少胰島素抵抗，特別是改善胰島細胞自身的胰島素抵抗有關。胰島細胞胰島素抵抗指胰島細胞上同樣存在胰島素受體及其下游信號轉導通路，胰島細胞不僅是胰島素等的分泌細胞，同時也是胰島素作用的靶細胞，同外周組織一樣，胰島細胞的胰島素信號途徑任何環節的障礙也可導致胰島素抵抗,這就是在胰島細胞水平上的胰島素抵抗，其直接導致了胰島細胞功能的障礙，許多學者認為胰島細胞胰島素抵抗是連接外周胰島素抵抗、?細胞功能不全的重要環節[9]。
有研究報道：在糖尿病前期，胰島素分泌的缺陷已經發生，一相釋放消失可預測IGT 和2DM的發生。有學者發現，在糖尿病患者的後代中，一相胰島素分泌顯著低於對照組，儘管胰島素敏感性有所增加，但胰島素分泌不足佔主導地位[10]。一相胰島素分泌下降，與2DM的發生直接相關[11]。
我們認為IGT患者諸多癥狀的核心是肥胖，在肥胖基礎上的胰島素抵抗導致了高胰島素血症，出現糖、脂代謝紊亂，所以我們把腹型肥胖比做樹根，高胰島素血症是樹榦，而糖、脂肪、嘌呤的代謝紊亂是樹枝。減肥消脂是IGT患者治療的核心。中醫認為升降出入的平衡是代謝正常的關鍵，氣機升降與諸多臟腑關係密切，如：胃、腸主降，脾主升；肝膽主升主疏泄；肺主宣發肅降。腎與膀胱主蒸騰氣化。而肥胖IGT患者具有痰、瘀、熱、濕的特點，以小陷胸湯為基礎的降糖0號具有辛開苦降痰瘀並治的功效，能夠清熱利尿通腑，加快代謝，通過二便把病理產物排泄掉，給邪實以出路。毒素的排出，使體內的內環境得以改善，使細胞功能得已恢復[12]。
2.2 2型糖尿病β細胞功能保護的中醫治療思路及方法。對於2型糖尿病早、中期具有高胰島素血症的患者，我們採取減少胰島素抵抗、增加胰島素敏感性降血糖的辦法來達到保護β細胞功能的目的。2型糖尿病早、中期患者β細胞功能功能處於代償期及輕度失代償期。中醫辨證以肝胃鬱熱證多見。
我們在臨床工作中用以大柴胡湯加減方開郁清胃顆粒對具有肝胃鬱熱證的不同血糖水平的2型糖尿病患者進行治療，並用口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）數據（5個時間點）評估β細胞分泌功能（包括早相分泌功能）。結果對PBG<16.7m mol/L患者在開郁清胃顆粒治療前後各點胰島素(lNS)水平呈下降趨勢，體重及腰臀圍、血糖、血脂明顯改善，胰島素敏感指數增加，而Homaβ細胞功能指數(HBCI)及反映β細胞早相分泌的指標ΔI30/ΔG30升高，胰島素曲線下面積(INSAUC)減小，說明開郁清胃顆粒通過降糖、降脂、增加胰島素敏感性改善患者β細胞功能，而當PBG>16.7 m mol/L時高濃度葡萄糖抑制胰島素分泌，表現出葡萄糖毒性作用，β細胞功能受損明顯，β細胞功能恢復較困難。
對葡萄糖反應的敏感性是β細胞維持正常血糖的前提，但長期高血糖可抑制β細胞分泌胰島素，葡萄糖毒性作用已成為近年來研究的熱點問題。葡萄糖毒性指慢性高血糖加重胰島素分泌缺陷及胰島素抵抗，從而加重糖尿病。高血糖不但是β細胞出現功能障礙所導致的「果」還是進一步加重β細胞功能障礙的「因」。葡萄糖毒性假說認為：β細胞在長期高血糖的影響下 ,可發生對葡萄糖刺激的不敏感並出現不可逆的損傷 ,從而形成高血糖→β細胞功能下降→高血糖間的惡性循環。
開郁清胃顆粒方中以柴胡、黃芩疏泄少陽郁滯 ,宣透邪熱 ;枳實、黃連、大黃疏泄胃腸 ,清瀉陽明邪熱 ;清半夏與大黃配伍 ,辛開苦降 ,開暢中焦。方中辛苦合擬，育有辛開苦降之法，辛則升清，苦則降濁，辛開苦降調暢中焦大氣，宣洩三焦氣機，全方配伍可疏肝鬱，清胃熱、腸熱，健脾胃從而使氣機升降有序，氣化正常，氣、血、津、液等體內物質代謝（糖、脂肪等）歸於正常。開郁清胃顆粒有效的降糖減毒作用，打破了上述惡性循環的鏈條，可起到保護β細胞功能、減緩糖尿病的發展和穩定病情的作用[13]。
對於2型糖尿病中、晚期患者，β細胞功能功能處於嚴重失代償期或伴結構損害。胰島素分泌絕對不足。中醫辨證屬於虛、損階段。我們主張及時補充胰島素治療，同時輔以中藥改善癥狀、控制併發症。補充胰島素對於保護β細胞功能有重要意義。現在有人提出β細胞休息理論，是指採用減少β細胞分泌壓力或抑制β細胞分泌的手段使β細胞休息 ,從而促使β細胞的功能恢復以達到延緩糖尿病自然病程的進展和穩定糖尿病病情的作用[14]。據此理論有人主張在臨床中減少促泌劑的應用，而主張應用胰島素增敏劑和補充外源性胰島素。
綜上所述，對糖耐量低減 (IGT)及2型糖尿病(2DM)患者積極採取有效中藥保護β細胞功能對於延緩糖尿病的發生和控制糖尿病病程的進展有十分重要的意義。 【參考文獻】 [1]Weyer C;Tataranni PA;Bogardus C;et al.Insulin resistance and Insulin secretary dysfunction are independent predictictors of worsening of glucose tolerance during each stage of type 2 diabetes development.Diabetes Care 2001 vol.24 P:89-94.[2]Matsumoto,K;Sakamaki,H;Izumino,k;etal.Increased insulin sensitivity and decreased insulin secretion in Offspring on insulin-sensitive type 2 diabetic patients. Metabolism 2000 vol.49 P:1219-1223.
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作者簡歷: 仝小林，男，1956年出生，北京大學醫學部教授，北京中醫藥大學教授、博士生導師。現任中國中醫科學院廣安門醫院副院長、主任醫師，國家中醫藥管理局內分泌重點學科學術帶頭人，中華中醫藥學會糖尿病分會主任委員，中華中醫藥學會博士學術研究分會主任委員，國家食品藥品監督局新葯審評委員。
學歷及工作簡歷 1977年-1982年 長春白求恩醫科大學 中醫系 獲醫學學士學位 1982年-1985年 安徽皖南醫學院 中醫系 獲醫學碩士學位 1985年-1988年 南京中醫藥大學 中醫系 獲醫學博士學位 1988年-1991年 中日友好醫院中醫糖尿病科工作，先後任主治醫師、副主任醫師 1991年-1994年 日本熊本大學醫學部附屬醫院 客座研究員 1995年-2005年中日友好醫院中醫糖尿病科工作，主任醫師，科室主任 2005年至今 中國中醫科學院廣安門醫院，副院長
主要學術觀點和成就： 理論創新：提出肥胖2型糖尿病早期的核心病機是六郁和絡滯。肥胖2型糖尿病具有郁、熱、虛、損的病機發展演變規律；治療創新：提出開郁降糖、糖絡並治、治絡防變為糖尿病早期三大治則。 先後承擔WHO課題一項、國家科技部課題一項、國家自然科學基金課題三項、衛生部課題三項、國家及北京市中醫藥管理局課題一項以及院級多項重點課題。曾獲的新聞出版總署特別獎，中華中醫藥學會二等獎一項、三等獎兩項、優秀獎一項，北京市科學技術委員會一等獎一項。 共發表論文180餘篇，專著7部。推薦閱讀：