白血病新療法

1　　美國食品藥品監督局批准了一種癌症的新療法——CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法），商品名為Kymriah。Kymriah的基本原理是：對人體的T細胞進行基因識別和體外基因合成改造，使其擁有超強的識別力和殺傷力，然後在不傷害健康細胞的情況下，消滅腫瘤細胞。　　2　　Kymriah的安全性和有效性，經過了臨床實驗治療的驗證。該臨床實驗包括63名晚期急性淋巴細胞白血病患者，在第一劑T細胞治療後，83%的患者完全緩解，即所有可見病變完全消失並至少維持 4 周以上。這是一個驚人的數字。　　3　　CAR-T療法並非十全十美，但它被FDA批准意味著這種治療思路獲得承認。受此鼓勵，全球有很多實驗室正在日以繼夜地開發針對其他腫瘤的同類基因治療。　　查證者：呂洛衿 | 東京大學外科博士　　（有更多問題求較真？關注較真微信公眾號Fact_Check留言提問即可）　　2017年8月30日，美國食品藥品監督局批准了一種癌症的新療法——CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法），商品名為Kymriah，定價47.5萬美元。製造商諾華公司承諾，如果治療後1個月內未見成效，則不需付錢。　　醫學界立刻沸騰了。該葯被譽為美國歷史上基因療法治療癌症的里程碑式「藥物」，預示著一個癌症治療新時代的開始。　　Kymriah到底神奇在哪裡？

　　一、Kymriah的基本原理：Kymriah針對的是一種特殊的白血病——B細胞急性淋巴性白血病（ALL），這是血液惡性腫瘤的一種，俗稱血癌。　　ALL常見於兒童，每年全球大約每10萬個14歲以下的孩子中就有4個左右患有ALL，約佔所有兒童惡性腫瘤的1/4。1970年代之前，患有ALL的兒童死亡率很高，少有存活5年以上的。但是在1975到2010年間，隨著對ALL生物機制的深入了解和治療方法的不斷進步，ALL患兒的治療效果大幅提升，死亡率下降了一半以上。到2015年，美國的15歲以下ALL患兒的5年生存率超過了90%，15歲以上的超過了75%。總體5年生存率超過80%，而且絕大多數孩子都能過上長期的無複發無瘤生活，基本可以認為被治癒。　　但即便如此，仍有大約15%-20%的孩子經過治療後會複發。複發後的治療手段就乏善可陳。而這個新的基因治療方法就是針對這些兒童。根據FDA的批准文件，該基因治療適用於25歲以下的B細胞ALL患者，在其他現有治療失敗後的二線治療。　　急性淋巴性白血病到底是怎麼一回事呢？　　人體的血液循環中有幾種主要的血液細胞，包括紅細胞、白細胞、淋巴細胞。淋巴細胞主要有兩種，B細胞和T細胞。這兩種細胞相互配合，負責主要的免疫反應，幫助對抗各種外來的病原微生物。B細胞在骨膜中形成，成熟後釋放到血液循環中，相當於我們人體的城防部隊。但在某種特殊情況下，骨膜的B細胞生產失去控制，產生大量的不合格的B細胞，也就是腫瘤細胞。這些腫瘤細胞源源不斷地輸出，不僅佔據了健康細胞的空間，而且侵犯到其他的器官。ALL大約就是這麼樣一回事。　　人體的免疫細胞就相當於城防士兵，不停在體內巡邏，找到外來的病原，認定它們，打上標記，最後殺滅，這樣就能保證人體的健康。如果城防部隊也能有效地識別腫瘤細胞，給它們打上標記，就能有針對性地殺死腫瘤細胞，而不損害健康細胞了。要達到這個目的有兩個辦法，第一種是免疫檢查點抑製劑治療，原理是在體內幫助T細胞更好的識別白血病細胞，讓T細胞識別並殺滅腫瘤細胞。第二種是細胞免疫療法，不但讓T細胞有更好的識別能力，而且人為地大幅提高它們殺死腫瘤細胞的能力。　　但問題是，腫瘤細胞不是外來病原，而是自己體內產生的。免疫細胞很難精準地識別它們。　　科學家們探索了多年，終於想出了個辦法。　　把患有ALL患兒的血液中的T細胞通過抽血分離出來，根據患兒腫瘤細胞的基因表達情況，在體外通過基因工程技術給這些T細胞表面附上一種特別的蛋白質，然後再將這些T細胞輸回到患者血液循環中。這些特殊的蛋白質是針對腫瘤細胞的抗原受體CAR（chimeric antigen receptors），因此這種新的治療稱為CAR-T細胞療法。這些通過基因改造的T細胞在經過實驗室培養後大量繁殖後，擁有強大的特異性免疫能力，不但能識別患者體內的腫瘤細胞，而且還擁有加強的免疫能力。等於是給城防部隊在體外培養了一大群有超強識別力，超強殺傷力的特種部隊。　　這就是Kymriah的基本工作原理。　　二、Kymriah安全嗎？　　2012年，7歲的小女孩Emily Whitehead成為第一個吃螃蟹的人。當時Emily是在其他治療都宣告失敗，幾乎就要死亡的情況下接受了CAR-T療法，結果卻非常讓人驚喜。治療一個月後，小Emily的腫瘤細胞迅速減少，至今沒有出現任何複發的跡象，健康成長。　　接下來一個關鍵的臨床實驗治療，包含63名晚期ALL患者。患者均是在其他治療失敗後開始接受CAR-T治療。第一劑T細胞治療後（3個月），83%的患者進入了完全緩解（所有可見病變完全消失並至少維持 4 周以上）。83%的緩解率是個非常驚人的數字。回到體內的超強T細胞表現出非常好的特異性，不僅能針對性地殺滅腫瘤細胞，而避免了傳統化療的不分敵我的毒性。所以實驗結束後FDA的專家組一致推薦FDA批准該治療的上市。　　三、CAR-T細胞治療是不是完美的呢？　　當然不是。　　1、因為這種技術需要針對每一個患者進行基因識別和體外合成基因改造。不但技術複雜，而且很難保證每一個患者都能得到同樣的效果。　　2、B細胞ALL的腫瘤細胞生長速度非常快，而體外合成基因改造的CAR-T細胞需要花費時間（一個月左右），在等待合成期間，腫瘤的進展無法控制，就有可能趕不上關鍵的有效窗口期。　　3、有一些患者出現了免疫抵抗，輸回到體內的T細胞並不能產生預期的作用，一些患者甚至出現了嚴重的免疫反應。　　4、現實問題就是超高的價格，接近50萬美元的價格不是人人都可以承受的，這還不包括住院和其他費用。所以進一步的臨床實驗和技術改進還在進行中，希望能出更新的版本。　　具體的治療過程是首先在當地醫院將患兒的血液收集冷藏後，送回到位於新澤西州的諾華公司，在專門的實驗室合成CAR-T細胞，再送回到醫院，輸入患兒體內。這個過程大約需3-4周的時間。因為技術的複雜，美國FDA雖然批准了CAR-T療法，但諾華公司目前只授權了美國的少數幾個有資歷和經驗的醫療中心進行該項治療。這個授權正在進行中，據稱到年底有望擴展到32家。所以在中國目前有些醫院自己進行的所謂CAR-T細胞療法，除非是自創的，有中國葯監局批准可以合法進行臨床治療的，或者是非法技術盜版的，否則就都是藉此名號牟利，忽悠患者的。　　CAR-T療法被批准之所以令人激動，不僅僅因為這是細胞基因工程用於臨床的新突破，也意味著這種思路獲得承認。受此鼓勵，全球有很多實驗室正在日以繼夜地開發針對其他腫瘤的同類基因治療。比如正在美國癌症研究所開發的相似的CAR-T細胞，針對的是惡性度很高的淋巴瘤，它有望今年年底獲得批准。還有juno公司開發的針對多發性骨髓瘤的同類藥物，在前期臨床實驗中也顯示出值得期待的效果。　　更值得期待的是這種基因療法不僅僅限於血液腫瘤，更先進的版本針對的是實體瘤，比如乳腺癌，肝癌，胰腺癌等等。
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