想少生病？不妨肚子里留點寄生蟲

本文轉載自公眾號 BioMedCentral （ID：BMC2000）

最近一項關於蠕蟲和克羅恩病的研究，描述了毛首屬鞭蟲如何通過製造保護性腸道菌群、促進「有益」腸道菌類和抑制破壞性促炎細菌的繁殖，從而調節免疫系統。這項研究支持關於罹患炎性和自身免疫性疾病的衛生假說，並打開藥物開發的潛在新路徑。

來源 BioMed central

忘掉達能碧悠酸奶，丟開優諾酸奶，也放下那罐希臘酸奶吧。如果你想來一劑真正的益生菌精華，給自己來頓鞭蟲餐吧。

最近一篇由 Ramanan等人發表的關於蠕蟲和克羅恩病的文章，描述了毛首屬鞭蟲如何通過製造保護性腸道菌群、促進「有益」腸道菌類並抑制破壞性促炎細菌的繁殖從而調節免疫系統。這項研究支持關於罹患炎性和自身免疫性疾病的衛生假說，並打開藥物開發的潛在新路徑。

衛生假說

衛生假說形成於1989年，其被提出用於解釋西方國家過去幾十年中觀察到的突然出現且快速增加的過敏、自身免疫性及炎性疾病。該理論認為，城市化和工業化所帶來的衛生條件的改善和飲食及環境的變化，降低了兒童接觸微生物和寄生蟲的機會，這導致免疫反應性的提高以及過敏反應和自身免疫性疾病的發展。

就衛生假說早已開展了大量的研究，並得到越來越多來自流行病學調查、動物研究和早期臨床試驗方面的支持性結論。然而，若要闡明支撐衛生假說的龐雜機制還有很多工作要做。通過對該領域的研究可能會發現自身免疫性疾病治療方法的新來源。

目前受到推崇的衛生假說機制包括：

1. 1型、2型輔助T（Th1-Th2）細胞調節：Th1細胞產生炎性細胞因子，如伽馬乾擾素（IFN-γ）和白細胞介素2（IL-2），以激活細胞介導免疫並殺死細胞內病原體。與之相反，觸發用於清理細胞外寄生蟲的Th2具有某些抗炎性細胞因子，如IL-10及IL-5。它們具有相反相成的互逆關係；降低Th2能夠調節Th1，反之亦然。當不存在病原體時，這二者之間的不平衡與自身免疫性疾病有關。

2. 抗原競爭：共存的抗原能夠同時觸發實際上相互抑制的不同免疫反應，這被稱為抗原競爭。因此，針對一種病原體所產生的強烈免疫反應可能會抑制較弱的免疫反應。

3. 非抗原性配體：病原體能夠通過非抗原特異性受體，增強對於單獨由其抗原所引起的過敏的防護作用。

4. 基因與環境的相互作用：與感染控制關聯的分子編碼基因所具有的多態性，可能也與過敏及自身免疫性疾病有關。

宿主、蠕蟲和微生物群

衛生假說的一個關鍵原理，與我們體內世代遺傳的微生物所具有的免疫調節屬性有關。人類、腸道菌群和腸內寄生蟲共同經歷了數千年的進化，這導致了複雜的物種間相互作用，而由於我們暴露於感染環境的機會日益減少，這種相互作用還有待確認。

我們已經知道蠕蟲能夠觸發 Th2 免疫反應，由此下調 Th1 促炎性細胞因子。其還能夠調節宿主的 Th2反應，由此抵消免疫球蛋白E的活性。免疫球蛋白 E 是一種抗體，其能夠防止蠕蟲感染，但也與某些過敏反應有關，如濕疹、枯草熱、食物過敏以及先天性過敏（一種遺傳性易產生過敏症的體質）人群所患的哮喘。腸道菌群可能會受益於由蠕蟲感染所觸發的 Th1 下調。針對馬來西亞感染蠕蟲和未感染蠕蟲的個體體內微生物群的構成和生物多樣性的研究表明高蠕蟲感染與增加的微生物多樣性之間存在聯繫。

此類研究發現能夠幫助我們了解自身免疫性疾病，如炎症性腸病（IBD）。有研究表明，在這些疾病中，微生物群的構成和多樣性對 IBD 病理起著至關重要的作用。儘管克羅恩病等 IBD，可能有不止一個起因，並受到多種遺傳和環境因素的影響，研究顯示，某些腸道菌群可能會加強或削弱 IBD 病理。

最近，一組研究人員開展了動物實驗，以闡明宿主-蠕蟲-微生物之間相互作用影響克羅恩病的複雜機制。作者們所使用的小鼠患有 Nod2 基因缺陷，已知這種缺陷會使宿主易於罹患迴腸克羅恩病。Nod2 基因缺陷的特點在於，在產生腸道保護性粘膜層的小腸杯狀細胞中存在某種缺陷。弱化的粘膜層使得腸道中普通擬桿菌等促炎性細菌得以繁殖，這種繁殖是致病性的，且與 Nod2 缺陷宿主具有較高的 IBD 病變幾率有關。

科學家讓具有 Nod2 缺陷的小鼠感染鼠鞭蟲。結果表明，鼠鞭蟲感染導致了小腸杯狀細胞的囤積，由此抵消了遺傳缺陷並加強了黏膜屏障。此外，他們還發現鼠鞭蟲感染觸發了 Nod2 缺陷小鼠的 Th2 反應。這使得微生物群中，普通擬桿菌的數量大幅減少，而梭菌目細菌的數量有所增多。

Ramanan 等認為，由鼠鞭蟲觸發的免疫反應在具有 Nod2 缺陷的小鼠體內創建了一個適合於有益腸道的梭菌目細菌的繁殖環境，這種細菌或者在爭奪營養方面超過擬桿菌目細菌，如普通擬桿菌，或者釋放出一種對促炎性細菌有害的毒素。

通過將這些結果與在馬來西亞農村（蠕蟲病高發區）與城市（蠕蟲病低發區）的居住人口進行關聯，作者觀察到，與生活在城市地區的居民相比，農村地區居民體內腸道微生物群具有高水平的微生物多樣性，特別是具有較高水平的梭菌目細菌，且具有低水平的擬桿菌目細菌。甚至更加吸引人注意，或者說更加令人擔憂的是，在農村地區，驅蟲活動導致梭菌目細菌的數量降低以及擬桿菌目細菌的數量增高！要了解這是否與使用阿苯達唑治療後 Th2 免疫反應下調有關，還需要進一步的研究。

Ramanan 等進行的這項研究，證明了蠕蟲感染如何通過調節免疫系統促進了有益健康的腸道細菌的繁殖，從而間接預防 Nod2 相關的克羅恩病。該研究還有助於解釋蠕蟲治療為何不是總能獲得期待的效果，其原因在於該種治療可能僅在由 Nod2缺陷引起的 IBD 病人中有效。

此類研究將有助於闡明自身免疫性疾病的複雜性，並確定全新治療目標，用於IBD等自身免疫性疾病的不同病因。該研究還對衛生假說及其機制提出了新的見解。

原文鏈接：

Friend or Foe; the probiotic power of helminths can prevent Crohn’s Disease

本文轉載自公眾號 BioMedCentral （ID：BMC2000）。BioMed Central 隸屬於 Springer Nature 出版集團，是世界上開放獲取出版的先鋒，發表生物、醫學領域的最新科研成果。

論文基本信息

題目 Helminth infection promotes colonization resistance via type 2 immunity

作者 Deepshika Ramanan, Rowann Bowcutt, Soo Ching Lee, Mei San Tang, Zachary D. Kurtz, Yi Ding, Kenya Honda, William C. Gause, Martin J. Blaser, Richard A. Bonneau, Yvonne AL Lim,?, P』ng Loke,?,?, Ken

期刊 Science

日期 14 Apr 2016:

DOI 10.1126/science.aaf3229

摘要 Increasing incidence of inflammatory bowel diseases such as Crohn』s disease (CD) in developed nations is associated with changes to the environment, such as decreased prevalence of helminth colonization and alterations to the gut microbiota. We find that helminth infection protects mice deficient in the CD susceptibility gene Nod2 from intestinal abnormalities by inhibiting colonization with an inflammatory Bacteroides species. Colonization resistance to Bacteroides was dependent on type-2 immunity, which promoted the establishment of a protective microbiota enriched in Clostridiales. Additionally, we show that individuals from helminth-endemic regions harbor a similar protective microbiota, and that deworming treatment reduced Clostridiales and increased Bacteroidales. These results support a model of the hygiene hypothesis whereby certain individuals are genetically susceptible to the consequences of a changing microbial environment.