1型糖尿病的發病機制

　　現一般認為1型糖尿病的發病主要是由細胞免疫介導。有作者提出其發病模式：任何來自外部或內部環境因素(營養、病毒、化學物質、IL-1等)將導致B細胞抗原的釋放或病毒抗原表達於B細胞或與B細胞抗原具有相似性，上述抗原可能被位於胰島內的抗原提呈細胞(巨噬細胞)攝取，加工為致敏抗原肽，進一步活化抗原提呈細胞，結果產生和分泌大量細胞因子(IL-1和TNF等)，此外，擁有受體的特異性識別緻敏抗原肽的T輔助細胞(CD8淋巴細胞)出現在胰島，並誘導一系列淋巴因子基因的表達，其中之一如TNF，將反饋刺激抗原提呈細胞增加主要組織相容性複合物(MHC)亞類分子、IL-l和TNF的表達。另外，巨噬細胞譜系(在胰島內)外的其他細胞亦導致細胞因子釋放。由TNF和干擾素(IFN)強化的IL-1通過誘導胰島內自由基的產生而對B細胞呈現細胞毒作用。

　　隨著B細胞的損害(變性)加重，更多的致敏性抗原被提呈到免疫系統，出現惡性循環，呈現自我誘導和自限性的形式。胰島產生的IL-1可誘導自由基的產生明顯增加(超氧陰離子，過氧化氫，羥自由基等)，另外，IL-1、干擾素-γ(INF-γ)及TNF-α等還誘導B細胞誘生型一氧化氮(NO)合成酶合成，致NO大量產生(NO衍生的過氧亞硝酸對B細胞亦具有明顯毒性作用)，加之人體胰島B細胞有最低的氧自由基的清除能力，因而B細胞選擇性地對氧自由基的破壞作用特別敏感。氧自由基損傷B細胞DNA，活化多聚核糖體合成酶，以修復損傷的DNA，此過程加速NAD的耗盡，最後B細胞死亡。另外，自由基對細胞膜脂質、細胞內碳水化合物及蛋白質亦具有很大的損傷作用。此外，在上述過程中，淋巴因子和自由基亦招致CIM4T淋巴細胞趨向損害部位並活化之，同時巨噬細胞亦提呈病毒抗原或受損B細胞的自身抗原予CD4淋巴細胞，活化的CD4細胞進一步活化B淋巴細胞產生抗病毒抗體和抗B細胞的自身抗體，亦促進B細胞的破壞。

　　現已基本明確l型糖尿病是由免疫介導的胰島B細胞選擇性破壞所致。已證實在1型糖尿病發病前及其病程中，體內可檢測多種針對B細胞的自身抗體，如胰島細胞抗體(ICA)、胰島素抗體(IAA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD抗體)和胰島素瘤相關蛋白抗體等。

胰島細胞抗體

　　Bottazzo等於1974年首先描寫了1型糖尿病患者中存在抗胰島細胞抗原的抗體，並可用免疫熒光進行檢測，此法除微小的修改外，一直沿用至今，近來亦可通過放射免疫和酶聯免疫對此類抗體進行檢查。

　　臨床研究報告：一般普通非糖尿病人群ICA陽性率小於3%，而新診斷的1型糖尿病患者ICA陽性率為60%～90%。ICA分為胰島細胞質抗體和胰島細胞表面抗體。但胰島細胞表面抗體的檢查很少應用在臨床，因臨床很難獲得新鮮的胰島或胰島素瘤細胞標本，而胰島細胞質抗體檢查比較簡單並已標準化，因而在臨床廣泛使用。胰島細胞抗體的陽性率隨糖尿病病程的延長而降低，80%～90%的1型糖尿病患者體內胰島細胞質抗體在起病2年後消失;10%～15%的患者持續存在超過3年。在相似病程情況下，抗體陽性者常伴：①甲狀腺和胃的自身抗體;②其他自身免疫內分泌病;③有強烈的其他自身免疫病的家族史;④女性多見;⑤與HLA-DR3/B8強烈相關。但也有報告1型糖尿病起病後3年62%患者體內ICA陽性者，未發現上述的差異。

　　ICA在臨床1型糖尿病一級親屬中的檢出率明顯高於一般人群，且ICA的檢出與隨後臨床1型糖尿病的發生危險性增加相關，高滴度(如>80JDF單位)的預報價值明顯高於低滴度(如<20JDF單位)，ICA持續陽性者發生1型糖尿病的危險性明顯高於一過性陽性者。前瞻性研究報告：ICAs滴度在4～9JDF單位和大於20JDF單位的1型糖尿病一級親屬中5年內分別約5%和35%需使用胰島素治療，而10年內依賴胰島素者達60%～79%，ICA持續高滴度陽性在1型糖尿病一級親屬中有較好的預報價值。但臨床研究亦發現少數高滴度ICAs者，胰島B細胞功能可持續數年保持穩定，確切的機制尚不清楚。現已有小範圍臨床報告應用免疫抑製劑和煙醯胺可明顯預防或延緩高滴度ICA陽性的非糖尿病一級親屬進展為臨床顯性1型糖尿病，大範圍臨床研究正在進行。

　　另外，臨床亦可見在相當比例(10%～20%)的非胰島素依賴型糖尿病患者檢出ICA，此類患者最終有80%～85%在若干年後需要胰島素治療，而ICA陰性的患者僅有15%。現認為伴ICA陽性的臨床非胰島素依賴型糖尿病實際上可能為「成人隱匿自身免疫糖尿病」(LADA，屬於1型糖尿病的範疇)，先前曾被描述為「1.5型糖尿病」或「緩慢進展胰島素依賴型糖尿病」(SPIDDM)。另外，此類患者抗GAD亦常呈陽性。其特點：①起病年齡常>15歲;②以非肥胖非胰島素依賴型糖尿病起病;③病初可用飲食或口服降糖藥物控制治療;④常在1～4年內發生口服降糖藥物失效或對糖尿病酮症易感而需依賴胰島素;⑤ICA陽性、抗GAD-AB陽性、C肽水平低及HLA-DR3/4等。對於「LADA」患者目前比較一致的意見是早期使用胰島素治療以延緩其體內殘存胰島B細胞的破壞。

抗-GAD抗體谷氨酸脫羧酶

　　(glutamicaciddecarboxylase，GAD)是抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的生物合成酶，存在於人類和動物的腦與胰島組織內。近年來發現其有兩種異構體形式，相對分子量分別為65000(GAD65)和67000(GAD67)，並顯示GAD與1型糖尿病患者胰島64000蛋白抗原有許多共同的理化特徵。一些研究聯合鑒定表明，1型糖尿病患者體內與疾病有關的自身抗原之一64000蛋白就是GAD，GAD被認為是1型糖尿病自身免疫反應的主要自身抗原。GAD抗體(GAAs)的測定方法遠比抗-64000蛋白測定簡單實用，因而漸被臨床廣泛應用。其臨床價值與ICA相似，但其陽性率和特異性均較ICA高。在1型糖尿病一級親屬1型糖尿病臨床前期的個體中，GAAs陽性，而ICA和IAA有時陰性;在新診斷的1型糖尿病患者中GAAs陽性率為75%～90%，在病程長(3～10年)的1型糖尿病患者中陽性率仍可達60%～80%。GAA的檢測對1型糖尿病的診斷，尤其是對LADA早期識別有重要價值，並可在1型糖尿病的親屬中預測發生糖尿病的危險性。目前臨床用於GAA檢測的方法有免疫沉澱法、放射免疫法、酶聯免疫吸附法和免疫熒光法等多種方法。

胰島素自身抗體(IAAs)IAA

　　即可與胰島素相結合的自身抗體，可出現於未用外源性胰島素的1型糖尿病患者以及臨床前期患者中，新診斷的1型糖尿病患者IAA陽性率為40%～50%。現有的方法尚不能將IAA從胰島素治療所致的胰島素抗體中區別出來。同時，1型糖尿病診斷後，IAAs的自然史尚未被調查。IAA的產生可能是原發性的，來自於B淋巴細胞的異常克隆，或者為胰島B細胞破壞後所致。胰島B細胞的損傷可能導致結構改變了的胰島素釋放，並被體內免疫系統當做異物;或者胰島素原或更早生物合成的前體在B細胞破壞時被釋放出來而作為抗原;有報道胰島素免疫反應活性(可能為胰島素原前體)存在於B細胞質膜上。

　　另外，與胰島素無關的外來抗原分子的相似性亦可導致體內產生IAAs。像ICAs和GAAs一樣，IAAs在預報1型糖尿病中也是重要的。IAA滴度為預報1型糖尿病發病時間公式中的一部分，該公式考慮到高危人群的第一時相胰島素分泌，將發生1型糖尿病的時間(年)=1.50.03?靜脈葡萄糖耐量(1min時胰島素和3min時胰島素之和)-0.008?(IAA滴度)，但尚需進行大系列前瞻性研究對此公式予以評價。年齡與IAAs呈負相關，IAAs常見於兒童中，且常呈高滴度。有認為IAAs出現在比較年輕非糖尿病個體中比出現在成人中更能反映胰島B細胞破壞較快和較快地進展至1型糖尿病。與1型糖尿病有關的IAA主要是IgG，偶見為IgM。IAAs一般可應用放射免疫和酶聯免疫吸附法測定。

　　一些研究報告由放射免疫測定的IAAs可提高ICAs在1型糖尿病一級親屬及普通人群中預報隨後發生1型糖尿病的價值，而用酶聯免疫測定的IAAs似乎對1型糖尿病無預報價值。故國際糖尿病研討會認為只有液相放射免疫法評價與糖尿病相關的自身抗體較為實用。

IA-2和IA-2β及其抗體

　　IA-2和IA-2β及其抗體IA-2(insulinomaassociatedprotein2)及其類似物IA-2β是繼GAD之後被確認的另兩個胰島細胞的自身抗原，兩者均具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化功能域高度同源的保守區域，是受體型蛋白酪氨酸磷酸酶超家族中的新成員，但其去磷酸的催化活性至今未被證實，生理功能也不明確。

　　A-2和IA-2β均為Ⅰ型跨膜糖蛋白，各含979和986個氨基酸殘基，分子量分別為106000和108000，編碼基因分別位於人第2號(2q35)和第7號(7q35)染色體上。兩者都由一胞外結構域、單一跨膜結構域和一胞內結構域組成，全長有42%的一致性，在胞內結構域有74%的同源性。IA-2和IA-2β主要存在於胰島α、β、δ細胞，胰腺α、β細胞瘤，垂體，腦組織和腎上腺髓質等神經內分泌組織中。

　　目前認為IA-2、IA-2β、GAD和胰島素均是1型糖尿病的自身抗原，IA-2和IA-2β抗原均位於胞內結構域的羧基端，其抗體主要識別構象性抗原表位，IA-2和IA-2β有共同的抗原表位和各自特異的抗原決定簇。文獻報告IA-2Ah存在於60%～80%的新診斷的1型糖尿病患者中，在糖尿病前期的陽性率為40%～60%，而在健康人群中的陽性率約為1%。IA-2βAb在新診斷的1型糖尿病患者的陽性率為45%～60%，稍低於IA-2Ab的陽性率，兩者的陽性率均隨著病程的延長和1型糖尿病起病年齡的增大而逐漸下降。IA-2Ab和IA-2βAb的特異性較GAD-Ab高，在不伴1型糖尿病的自身免疫疾病的患者中較少發現，對一級親屬陽性預測價值達75%。

　　新近研究發現，98%新診斷的1型糖尿病患者至少存在一種胰島自身抗體陽性，80%存在兩種以上，而健康人無一人同時存在兩種以上抗體。3種抗體(IA-2Ab、GAD-Ab和IAA)均陰性的一級親屬5年內發生糖尿病的危險度小於0.5%，僅一種抗體陽性的發病危險度為15%，兩種抗體陽性為44%，三種抗體均陽性的危險度為100%。現認為聯合檢測IA-2Ab、GAD-Ab和IAA是預測1型糖尿病的最可靠的免疫學標誌，由於IA-2Ab與IA-2βAb顯著相關，所以在聯合IA-2βAb並不進一步增加檢測的敏感性和陽性預測值。IA-2Ab和IA-2βAb的檢測主要採用酶聯免疫吸附分析法(ELISA)和放射配體分析法(RLA)，其中RLA所需標本少，可進行半自動化操作，省時省力，適於在高危人群和少年兒童中進行普查。

　　1型糖尿病的自然發病過程如下：

　　第一期(遺傳易感性：與HLA某些位點有關)

　　第二期(啟動自身免疫反應，胰島B細胞損傷)

　　第三期(免疫學異常：循環中可出現多種針對B細胞的自身抗體，胰島素分泌功能尚維持正常)

　　第四期(胰島B細胞數量進行性減少，功能漸降低，血糖升高，以致出現糖尿病)

　　第五期(臨床糖尿病：胰島B細胞殘存量小於10%，顯著高血糖伴臨床癥狀)

　　第六期(臨床糖尿病歷經數年或多年後，B細胞完全破壞，胰島素水平極低，失去對刺激的反應，許多患者出現各種不同程度的慢性併發症)

1型糖尿病胰島病理

　　(1)早期病理改變：早在1910年即記載了1型糖尿病患者有淋巴細胞和巨噬細胞浸潤的急性胰島炎，隨後報告1型糖尿病患者發病6個月後死亡的個體屍檢顯示胰島的2/3有上述損害，存活的B細胞不到總量的10%。但病程長的患者無淋巴細胞浸潤。1型糖尿病病程較短的患者可見胰島B細胞的局部再生，但隨著疾病的進展，B細胞的局部再生越加少見，且再生的B細胞隨之亦被破壞。

　　(2)晚期病理：1型糖尿病患者診斷1.5～34年後的屍檢顯示：由於占正常胰腺98%的外分泌組織的萎縮，胰腺重量下降。外分泌腺的萎縮可能由於缺乏高濃度的胰島素通過血管床對本身胰腺的灌注，胰腺內高胰島素濃度對其自身有營養作用，而該作用是皮下給予外源性胰島素治療所達不到的。1型糖尿病患者的胰島少且小，重量不到正常人或2型糖尿病患者的1/3，B細胞幾乎完全缺乏。胰島幾乎僅包含α細胞和σ細胞及位於胰腺頭部遠端的PP細胞。每個胰島內α細胞和σ細胞的數量正常或增加，胰腺內總的α和σ細胞的量在正常範圍。

糖尿病的中醫辨證

　　中醫學對本病的病因病機論述較為詳細。認為主要是由於素體陰虛，五臟柔弱，復因飲食不節，過食肥甘，情志失調，勞欲過度，而導致腎陰虧虛，肺胃燥熱;病機重點為陰虛燥熱，而以陰虛為本，燥熱為標;病延日久，陰損及陽，陰陽俱虛;陰虛燥熱，耗津灼液使血液粘滯，血行澀滯而成瘀;陰損及陽，陽虛寒凝，亦可導致瘀血內陽。

　　1.素體陰虛導致素體陰虛的原因有：母體胎養不足、後天損耗過度、化生陰津的臟腑受損，陰精無從化生、臟腑之間陰陽關係失調，終致陰損過多、腎陽偏亢，使胃熱盛而消谷善飢。

　　2.飲食不節、形體肥胖、長期過食甘美厚味，使脾的運化功能損傷，胃中積滯，蘊熱化燥，傷陰耗津，更使胃中燥熱，消谷善飢加重。因胖人多痰，痰阻化熱，也能耗損陰津，陰津不足又能化生燥熱，燥熱復必傷陰。如此惡性循環而發生消渴病。

　　3.情志失調、肝氣鬱結由於長期的情志不舒，郁滯生熱，化燥傷陰;或因暴怒，導致肝失條達;氣機阻滯，也可生熱化燥，並可消爍肺胃的陰津，導致肺胃燥熱，而發生口渴多飲，消谷善飢。陰虛燥熱日久，必然導致氣陰兩虛。消渴患者始則陰虛燥熱，而見多飲、多尿、善飢。時日既久，陰損及陽而出現氣虛陽微現象，如全身睏倦乏力、食少難化、大便溏薄、口乾不欲飲、夜尿多而白天反少，脈細無力、舌質淡、苔薄白或淡黃。這是由於肺、胃、腎三經陰氣虛，陽氣被遏而出現的陰陽兩虛病證。