四種促排卵藥物在多囊卵巢綜合征促排卵治療中的應用進展

摘要：對於有生育要求的多囊卵巢綜合征(PCOS)患者，促排卵治療是主要的治療方法。目前研究較多的促排卵治療藥物有氯米芬(CC)、來曲唑(LE)、促性腺激素(Gn)、二甲雙胍。CC是促排卵治療一線藥物，對CC抵抗患者可聯合使用二甲雙胍、Gn、LE。LE單用可提高單卵泡率，排卵率和妊娠率與CC相似，有望成為一線促排卵藥物，可聯合CC及Gn促排卵。Gn價格昂貴、併發症多，是二線促排卵用藥，可單獨使用，也可聯合CC、LE。對於非肥胖型PCOS患者，二甲雙胍是有效的促排卵藥物，其可單獨或與CC合用。

關鍵詞：多囊卵巢綜合征；促排卵治療；促排卯藥物；氯米芬；促性腺激素；來曲唑；二甲雙胍

多囊卵巢綜合征(PCOS)是常見婦科內分泌疾病之一，也是不排卵性不孕的最主要原因，在育齡期女性中發病率為6.8%～18%，但其發生率可高達75%，嚴重威脅女性身心健康。目前，其發病機制尚不清楚，臨床診斷主要依靠癥狀和體征，但其臨床表現具有高度多樣化及異質性。對於有生育要求的PCOS患者，促排卵治療是主要的治療方法。目前研究較多的促排卵治療藥物有氯米芬(CC)、來曲唑(LE)、促性腺激素(Gn)、二甲雙胍。現就PCOS促排卵藥物治療的研究進展綜述如下。

1 CC

CC是一種三苯乙烯衍生物，兼有雌激素和抗雌激素的特性。CC競爭性結合垂體的內源性雌激素受體，干擾內源性雌激素對下丘腦垂體的負反饋抑制，使下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)及垂體卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)的分泌增加，促使卵巢發育。CC還有抗雌激素作用，主要影響子宮內膜生長及宮頸黏液分泌。FSH水平正常的PCOS患者使用CC促排卵效果較好，若患者高齡且BMI量＞30kg/m² 不建議使用CC促排卵。自1960年以來，CC憑藉著其價格低廉、應用方便、不良反應少且輕、使用安全和所需的監測少等優點廣泛應用於臨床，已成為有效的促排卵治療一線選擇藥物。

月經或孕激素撤退出血的第2～5天開始使用CC，初始劑量為50 mg/d，使用5 d，在用藥後第7天排卵。用藥一兩個周期無效後下個周期劑量增加5Omg/d，但最大劑量不超過150 mg/d。CC促排卵後，排卵率可達75%～80%，每個周期的妊娠率為22% ，6個周期後的累積妊娠率為60%～70%。尚有15%～40%的PCOS患者使用150 mg/d的CC促排卵，5 d為1個周期，連用至少3個周期後仍失敗(無排卵)，被診斷為CC抵抗。若治療6個周期後未妊娠，則診斷為CC治療失敗，臨床工作中常建議其更改促排卵治療方案，若需額外增加CC的促排卵周期需綜合評估成本、年齡及夫妻雙方條件等，且最多不超過12個周期。

對於CC抵抗或失敗患者，其可選其他治療方案，如LE、Gn或聯合用藥，均可取得良好的治療效果。Ghanem等對174例cc抵抗的PCOS患者進行前瞻、隨機對照臨床研究發現，聯合應用CC、尿FSH患者每個周期排卵率明顯高於僅用尿FSH的患者，而妊娠率和活產率相似。

CC治療具有較好的耐受性，常見的不良反應也相對較輕，很少有因持續的或嚴重的不良反應無法忍受治療的患者，卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發生率也低，為1%～16%。目前還沒有確切的證據證明CC治療可增加出生缺陷。

2 LE

LE是第三代選擇性非甾體類芳香化酶抑製劑，抑制芳香化酶活性，阻礙雄激素轉化為雌激素，降低體內雌激素的水平，在早卵泡期應用可解除雌激素對下丘腦-垂體-性腺軸的負反饋作用，增加內源性Gn的分泌，從而達到促進卵泡發育並激發排卵的目的。此外，卵泡內聚集的雄激素可刺激卵泡內胰島素樣生長因子1(IGF-1)及其他細胞因子，協同FSH促進卵泡生長。2000年LE首次被用於人促排卵治療，現已取得良好的治療效果。有研究認為LE可提高單卵泡率、活產率和排卵率，促排卵效果和cc相似，還有研究認為LE的排卵率和妊娠率與克羅米芬效果一樣，可以成為PCOS促排卵治療的一線藥物。

患者從月經或孕激素撤退出血第2～5天開始使用LE，初始劑量為2.5 mg/d，使用5 d，如一兩個周期無效，下個周期增加2.5 mg/d，但最大劑量不超過7.5 mg/d。丁楠等u 報道，不同LE使用劑量患者排卵率、流產率、多胎妊娠和OHSS發生率及絨毛膜促性腺激素(HCG)注射日子宮內膜厚度比較差異均無統計學意義；而5.0 mg/d組的妊娠率高於2.5 mg/d組及7.5 mg/d組，建議促排卵的LE劑量為5.0 mg/d。LE可用於CC抵抗患者，在CC抵抗者中，LE促排卵成功率為62% ，妊娠率為14.7% 。LE周期妊娠率高可能是由於LE缺乏抗雌激素作用，對子宮內膜生長的影響小。一項Meta分析比較了LE和CC的促排卵效果，結果顯示，和CC相比，LE組每個患者的排卵率高，但是LE組每個周期的排卵率、妊娠率、每個患者的活產率並沒有增加。而Legro等對750例PCOS患者進行了雙盲、多中心隨機研究，認為和CC相比，LE效果更優。雖然LE有很好的促排卵效果，但是其安全性不能令人滿意。2005年美國生殖醫學會年度會議上有研究報道，LE用於不孕症治療可能增加新生兒先天性心臟病和骨骼畸形，平均年齡3O.5歲自然妊娠婦女分娩的新生兒先天性畸形發生率比平均年齡35.2歲婦女用LE促排卵妊娠分娩的新生兒低。但另一項回顧性研究 結果顯示，自然妊娠分娩的新生兒中先天性畸形和染色體異常者約2.9%，用CC促排卵妊娠分娩的新生兒為3.9%，LE促排卵妊娠分娩的新生兒為2.5%，差異無統計學意義。

3 Gn

Gn通過使FSH略超過閾值水平，啟動卵泡的生長，維持卵泡的發育，從而獲得有效的發育卵泡。Gn不能產生外源性抗雌激素作用，容易導致過多卵泡發育，從而增加OHSS和多胎妊娠，需要在經過培訓、經驗豐富的專家指導下用藥，且需嚴密監測。由於治療費用昂貴且引起的併發症多，Gn是PCOS促排卵治療的二線用藥。

Gn用於PCOS促排卵治療已經有很長時間，且種類眾多，目前有尿源性、純化尿源和基因重組3種外源性Gn，較常用的包括FSH和人絕經後Gn (HMG)。使用哪種類型的Gn和最優方案是臨床一直在探討的問題。臨床上使用Gn時應連續超聲監測卵泡發育和血雌二醇調整Gn用量。有研究顯示，使用Gn的排卵率為70%，每個周期臨床妊娠率為20%，多胎妊娠率為5.7%。最近研究 引顯示，在PCOS患者開始促排卵的第一個周期中，重組FSH的效果和CC是相似的，但累積促排卵效果優於CC。

Gn是CC抵抗或治療失敗後的首選促排卵藥物，但因其導致多胎妊娠和OHSS風險高，治療前應全面告知患者，治療中應嚴密監測超聲、血清雌二醇等。根據患者的需求和卵巢的反應，選擇、調整Gn用量，盡量減少併發症的發生。

4 二甲雙胍

PCOS也是一種常見的代謝性疾病。PCOS患者胰島素抵抗發病率為50%～70%，其早期流產和晚期妊娠併發症 也明顯高於正常人群。PCOS患者肥胖的發病率為35%～60%，肥胖可導致胰島素抵抗、高胰島素血症、高脂血症、高血壓等代謝綜合征，所以可通過調整飲食方式和運動等方式進行治療。文獻報道，PCOS患者6個月內體質量減輕5%～10%可明顯改善高雄激素血症，重建卵巢功能進而提高排卵率。

二甲雙胍是雙胍類胰島素增敏劑，在不同程度上增強胰島素靶組織(主要為肝、骨骼肌和白色脂肪等)對胰島素的敏感性。存在胰島素抵抗的PCOS患者往往也對CC抵抗，使用二甲雙胍可增強胰島素靶組織對胰島素的敏感性，減少CC抵抗。二甲雙胍可增加卵巢的敏感性，減少FSH的用藥，減少總卵泡數目，改善生育能力，提高受精率和臨床妊娠率。對於非肥胖型PCOS患者，二甲雙胍是有效的促排卵藥物，其可單獨或與CC合用。有研究顯示，PCOS患者使用二甲雙胍可形成規律的月經周期，增加排卵率和活產率。還有研究認為，二甲雙胍可改變卵巢對Gn的反應，它不僅能提高PCOS患者胰島素的敏感性和血清雌激素水平，還能通過降低卵巢內過高的雄激素水平改變卵巢結構和內環境。

PCOS患者使用二甲雙胍推薦劑量為500～2 500 mg/d，使用3個月能恢復卵巢的排卵功能。有研究還認為，與CC相比，用二甲雙胍的PCOS患者妊娠率和活產率都沒有增加，但對於CC抵抗的患者可恢復卵巢功能，因此對於不能耐受CC，有生育要求的患者可考慮使用二甲雙胍。二甲雙胍可降低PCOS患者的早期流產率和妊娠期糖尿病，但不增加新生兒的畸形率 。

5 聯合用藥

CC作為使用最長、一線促排卵藥物，單用其促排卵容易產生CC抵抗和CC失敗，隨著促排卵藥物的研究進展，越來越多的研究發現聯合使用兩種促排卵藥物的效果優於使用單種藥物，且不同的促排卵藥物、不同的劑量配伍效果各不相同。

Davar等對100例CC抵抗PCOS患者的148個促排卵周期進行研究，將所有患者分為2組各50例，2組患者均先使用二甲雙胍(1 500 mg/d)6～8個周期，然後月經第3～7天用LE 5 mg/d或CC 100mg/d，觀察3個周期，二甲雙胍-CC組子宮內膜厚度較二甲雙胍-LE組薄，二甲雙胍-CC組與二甲雙胍-LE組臨床妊娠率、每個周期妊娠率和流產率比較差異無統計學意義，二甲雙胍-LE組妊娠率較二甲雙胍-CC組高，差異有統計學意義。

庄另發等對使用CC(100 mg/d)+不同劑量LE (A組2.5 mg/d、B組5 mg/d、C組7.5 mg/d)的療效進行分析，A、B、c組妊娠率分別為10.0%、30.O%、53.3%，認為CC+7.5mg/d的LE治療妊娠率最高。Hajishafiha等對cc使用至少6個周期、LE使用4個周期無反應的100例PCOS患者使用LE聯合CC促排卵，方案為月經第2或3天開始，午飯後應用CC 100，晚上應用LE 5 mg，連用5 d為1個周期，觀察2、3個周期，共應用257個周期，結果形成優勢卵泡率為82.9%，成熟卵泡直徑(2.3±1.1)cm，妊娠率為42%，認為對於LE和CC抵抗的PC0s患者可嘗試使用此種促排卵方案。

王沛麗等對PCOS患者採用LE+HMG和CC+HMG兩種方案的促排卵效果進行Meta分析發現：兩組HMG用量、HCG日優勢卵泡、周期妊娠率、流產率比較異常無統計學意義，但LE+HMG組的多胎妊娠率和OHSS發生率比CC+HMG組低。但xi等對255例CC抵抗的PCOS患者進行非隨機、前瞻性研究，分別用LE+HMG、CC+HMG、單獨HMG。LE+HMG組、CC+HMG組月經或用孕激素撤退出血的第3～7天採用LE 2.5 mg/d或CC 50mg/d，第7天加HMG 75IU/隔日直到卵泡成熟； HMG組月經或孕激素撤退出血第3天起始劑量為75 IU/隔日×14 d。結果顯示：LE+HMG組單卵泡發育率為80.2%，CC+HMG組為65.3% ，HMG組為54.7% ，三組排卵率和妊娠率相似。對於CC抵抗尤其是對Gn敏感的PCOS患者使用LE+HMG可減少OHSS風險，是較適當的方案。

Bae等對114例PCOS患者進行回顧性研究，從月經第3天開始分別用CC 150 mg共3d(A組)，CC 100 mg共5 d(B組)，兩者均於月經第7天加用HMG(體質量≥60 kg患者用量為225 IU，體質量＜60 kg患者用量為150 IU)，根據卵巢反應調整劑量，使用至HCG日，A組HCG日子宮內膜厚度明顯大於B組，A組妊娠率明顯高於B組，兩組多胎妊娠率和流產率相似。

Ayaz等將42例PCOS患者分為兩組，兩組第一周期的月經第2～6天均口服CC 50 mg/d，第二周期100 g/d，第三周期150 mg/d，A組從用CC的第一周期口服二甲雙胍500mg，3次/d，共6個月或用至懷孕，B組僅用CC，結果顯示A組排卵率、妊娠率均高於B組。

綜上所述，對於有生育要求的PCOS患者，促排卵治療是主要的治療方式。CC、LE、Gn、二甲雙胍均可以單獨或者聯合用於PCOS患者促排卵，但是適應證和療效各異。臨床上應根據患者需求和治療過程中觀察到的卵巢對治療的反應及時調整治療方案。