青年缺血性腦卒中的病因有哪些？

青年缺血性卒中的病因學

作者：宋小燕 吳雲成 鄭茜

文章來源：國際腦血管病雜誌, 2016,24(03)

摘要

青年缺血性卒中的病因廣泛，其中以心源性栓塞和頭頸部動脈夾層分離最為常見。近年來，由於年輕人中的傳統血管危險因素髮病率增高以及控制不力，動脈粥樣硬化性缺血性卒中的比例有所上升。然而，即使經過詳細全面的檢查，仍有1/3左右病因不明。

近年來，卒中發病呈年輕化趨勢[1,2]。青年卒中是指發病年齡相對年輕的卒中，但目前仍無公認的年齡界限，大部分學者定義為45歲以下，部分研究設定為49歲以下。青年卒中又分缺血性卒中和出血性卒中，其中青年缺血性卒中(ischemic stroke, IS)占所有IS的10%～15%。青年人正處於年富力強的年齡，IS導致的殘疾和失業會給家庭和社會帶來沉重負擔。

只有明確病因，才能進行有針對性的治療和預防。青年IS的病因廣泛，與年長者以動脈粥樣硬化為主的特點不同，全面了解可能的病因並進行有針對性的篩查對於臨床工作極其重要。儘管血管影像學、血液學和基因學檢查等各種診斷手段不斷發展，但按照TOAST分型[3]，仍有1/3左右病因不明[2,4,5]。現就青年IS的病因進行簡要綜述。

青年IS的大動脈粥樣硬化型比例明顯低於年齡較大者，甚至一度被認為是少見病因。近年來，由於高血壓、吸煙、高脂血症、糖尿病、酗酒等傳統血管危險因素在青年中的發病率增高，大動脈粥樣硬化型IS比例較前明顯增高[2,3,4,5,6,7]。動脈粥樣硬化在腦動脈中以Willis環和大腦中動脈受累最為顯著，頸內動脈起始部和顱內段也比較常見，中國人以顱內動脈狹窄為主[8]。

一項大樣本回顧性研究對1 008例15～49歲的青年IS患者進行的評估顯示，傳統血管危險因素的比例很高，其中高血壓佔39%，血脂異常佔60%，吸煙佔44%[5]。由於這些常見危險因素的高發，對青年IS的初始評估應等同於老年患者，具體包括詳細的病史問詢和體檢、顱腦MRI、頭頸部血管造影、經食管超聲心動圖、心電圖、持續心電監測、標準實驗室檢查(血常規、生化、凝血、血沉/C反應蛋白和血脂全套)，必要時行進一步檢查。為了控制青年IS的發生和複發，進行可控危險因素的干預尤為重要。

心源性栓塞是青年IS的主要病因之一，佔比從20%到1/3不等[2,5]。其中以心臟瓣膜和心內膜病變多見，主要包括風濕性心臟病(發展中國家更為常見)、細菌性心內膜炎、非細菌性血栓性心內膜炎、二尖瓣脫垂、心肌梗死後左室附壁血栓以及擴張性心肌病，此外還有先天性心臟病、近期心肌梗死、心臟腫瘤(以心臟黏液瘤最為多見)等。

在Chagas病(美洲錐蟲病)流行的地區以及酗酒者中，需要考慮擴張性心肌病的可能。Chagas病是青年IS的獨立危險因素，慢性炎症可能是始動原因，最終由於擴張性心肌病和心律不齊導致心源性栓塞，因此對於生活在疫區或疫區移民(主要是南美)的隱源性和心源性卒中患者應篩查錐蟲感染[9]。對於病因不明者，需進一步長程心電監測篩查心律失常(心房顫動、病態竇房結綜合征等)。

卵圓孔未閉(patent foramen ovale, PFO)與青年IS的關係仍然存在爭議。普通人群中PFO的患病率很高，約為1/4。雖然隨著年齡的增長PFO發生率逐漸降低，但在青年IS中的比例仍然高達50%左右，提示其與青年卒中尤其是隱源性卒中可能相關[10,11]。

PFO合併房間隔瘤可能會進一步增高心源性栓塞風險。在伴有遺傳性或獲得性高凝狀態的青年IS中，因為可能存在反常性栓塞，更應注意篩查PFO。有研究曾探討PFO封堵術對卒中複發風險的影響，雖然單項研究並未顯示封堵術較藥物治療具有明顯的優勢[11,12,13,14]，但匯總分析提示了其潛在的優勢[15]。

腦小血管病一般在年長的糖尿病和高血壓患者中更為常見，因此在青年IS中比例較低。此外，腦小血管病與種族也有相關性，從亞洲黃種人到美國黑種人，佔比從17%至32%不等[16,17]。在神經囊蟲病患者中，動脈內膜炎可導致腔隙綜合征，主要累及小的穿支動脈[18]，在疫區需要考慮。

IS的其他病因範圍廣泛，涉及免疫、感染、遺傳等諸多方面(表1)。

表1

青年缺血性卒中的其他病因

4.1　非動脈粥樣硬化性血管病

如表1所示，非動脈粥樣硬化性血管病包括許多疾病，在青年IS中最多見的是動脈夾層分離，其次是與感染有關的血管炎、煙霧病以及偏頭痛。部分病因與種族、地域和基因有關，因此在某些人群或地區更常見，例如煙霧病和Takayasu病在亞洲女性中更多見，與感染有關的血管炎在發展中國家和HIV高發地區更多見，原發性中樞神經系統血管炎在中年人中更為常見，可逆性腦血管收縮綜合征則更多見於女性。

4.1.1　動脈壁非炎性異常

在非炎性血管病中，以動脈夾層分離最為常見[5]。夾層分離可能是基因和環境等多種因素作用的結果，可發生於頸動脈、椎動脈和顱內動脈，自發或繼發於外傷，可能是較嚴重的外傷，也可能是輕微的外力作用，例如脊椎推拿、咳嗽或打噴嚏[19]。家族性夾層分離病例的發現提示其與基因有關，近期感染可能也與夾層分離有關。近年來，由於臨床醫生對夾層分離的診斷意識增強以及無創性血管造影技術的廣泛應用，夾層分離的診斷比例較前明顯增高。血管造影顯示，15%的頸內動脈夾層分離患者存在纖維肌性發育不良[20]。

雙側動脈夾層分離患者大部分存在潛在的血管病，其中主要是纖維肌性發育不良[21]，其他結締組織病包括血管Ehlers-Danlos綜合征(Ⅳ型)、Marfan綜合征和成骨不全等。夾層分離的形成可能與內膜撕裂後血液進入動脈壁形成壁內血腫有關，但部分夾層分離缺乏內膜撕裂的證據，僅存在壁內血腫[20]，因此中膜和外膜可能也在夾層分離的發生中起重要作用。

夾層分離的臨床表現包括局部癥狀和缺血事件。頸內動脈夾層分離的局部表現包括同側Horner征、頸及頭面部疼痛、腦神經麻痹(常見Ⅸ～Ⅻ)等；缺血表現包括卒中(多見於大腦中動脈供血區)、一過性黑矇、缺血性視神經病和視網膜梗死。椎動脈夾層分離的局部表現為後枕頸部疼痛，累及頸神經根(多為C5～6)；缺血表現主要為後循環卒中和脊髓缺血。

既往夾層分離的診斷主要依靠傳統血管造影，目前大部分被無創性CT血管造影(CT angiography, CTA)和磁共振血管造影(magnetic resonance angiography, MRA)取代。傳統血管造影的不足在於有創且不易發現壁內血腫。相比之下，MRA與頸部脂肪抑制性軸位T1加權成像相結合能更好地顯示壁內小血腫，而CTA在診斷內膜皮瓣、假動脈瘤和嚴重狹窄等方面可能優於MRA[22]。此外，3.0 T MRI在診斷夾層分離方面具有明顯優勢[23]。

煙霧病是一種病因未明的慢性進展性、非炎症性顱內血管狹窄或閉塞性疾病，主要累及頸內動脈虹吸部及大腦前、中動脈起始部，在顱底軟腦膜穿支動脈形成細小密集的吻合血管網。部分為先天性，有些患者有家族史，也可能與後天性炎症、外傷有關。煙霧病主要見於亞洲人[24]。兒童常表現為缺血性卒中，而成年人則多見出血性卒中。煙霧病的確診需要腦血管造影，價廉的無創性TCD可作為首選篩查方法。

纖維肌性發育不良是最常見的動脈發育不良，在年輕和中年女性中更為常見，有時也可在無癥狀患者中發現[25]。該病是一種少見的、原因不明的、非炎症性、非動脈硬化性、節段性、多灶性動脈疾病，主要累及全身中等大小的動脈，以血管壁中膜為主，可導致動脈狹窄、閉塞、動脈瘤或夾層分離。以腎動脈和頸內動脈最常見，常雙側對稱。

因累及動脈的不同，臨床表現多樣，例如非特異性的頭痛、頭暈和頸痛、腦缺血事件、搏動性耳鳴、Horner征等。由於臨床表現和病變部位均無特徵性，診斷主要依靠動脈造影，可發現特徵性串珠樣改變。在臨床實踐中，凡中青年IS伴有高血壓時，應常規進行腦動脈造影。當一些中青年女性伴有原因不明的頭痛、耳鳴、眩暈、心律失常及暈厥等癥狀時，也應排除此病。

4.1.2　感染性血管炎

炎性動脈病變是一組不同病因引起血管壁炎症和壞死改變的臨床疾病，主要包括大動脈炎、變態反應性疾病和特異性感染等。伴全身癥狀的自身免疫性疾病均可繼發腦動脈炎性改變而導致管腔狹窄或閉塞。

感染包括梅毒、病毒、結核、真菌、立克次體、支原體等。青年IS的病因學鑒別診斷尚需要考慮中樞神經系統血管炎，但臨床上確診並不多，原因與發病率較低以及臨床癥狀多樣化有關。中樞神經系統血管炎通常表現為亞急性或進展性的多灶性神經缺損癥狀，在急性IS中並不常見。在某些疫區，對於懷疑存在血管炎的青年IS，尚需要排除神經囊蟲病，其特點是梗死灶附近的蛛網膜下腔囊腫以及附近顱內動脈壁的炎性病變[26]。

值得注意的是，除了原發腦血管炎之外，系統性血管炎較少累及顱內血管而引發卒中，例如在系統性紅斑狼瘡患者中，伴發的動脈粥樣硬化是引起卒中最重要的原因。

4.1.3　遺傳性疾病

當青年IS患者合併眼、皮膚、聽力等其他改變且年齡相對較小時，需要考慮到遺傳性疾病的可能(表1)。

伴皮質下梗死及腦白質病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)是一種非動脈硬化性、非澱粉樣變腦血管病。常中年起病，反覆發作皮質下缺血性卒中、假性球麻痹、進行性血管性痴呆、頭痛、尿便失禁和精神癥狀等。血管活檢可見特徵性血管壁變厚，血管平滑肌中層細胞嗜鋨顆粒沉積，基因檢測可確診。患者缺乏腦血管病的常見危險因素，病情呈進行性發展。

線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS)以卒中樣起病、癲癇發作、高乳酸血症、肌肉無力為主要癥狀，由線粒體DNA突變所致。一般為母系遺傳，多散在發病，以學齡期最多見。其顱內病灶與梗死灶的鑒別特點是前者不符合血管分布。

4.1.4　偏頭痛與卒中

偏頭痛，尤其是先兆型偏頭痛與45歲以下女性的IS有關[27,28]。所謂偏頭痛性梗死，是指在一次典型先兆型偏頭痛發作時發生的IS，需除外持續超過60 min的先兆癥狀，且神經影像學證實在先兆期間由於血管收縮導致梗死，病灶多發生在後循環，尚需排除其他引起IS的可能原因[19]。

偏頭痛導致梗死的機制不明，可能與血管痙攣或伴血小板增多的高凝狀態有關。這類患者常伴有多種血管危險因素，例如吸煙和口服避孕藥。對於合併吸煙、口服避孕藥和先兆型偏頭痛的青年女性患者，IS風險更高[29]。此外，偏頭痛治療藥物的應用，尤其是大劑量血管收縮劑的應用，也可能導致IS。

4.2　血液高凝狀態

4.2.1　抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome, APS)

僅有1%～4%的IS與獲得性或遺傳性血栓形成傾向有關，但在青年IS中的比例更高，以APS最為常見[30]。APS是一種自身免疫性疾病，與靜脈和動脈血栓形成均有關，還可表現為習慣性流產、血小板減少和精神癥狀，常見於系統性紅斑狼瘡患者。最常見的栓塞事件是深靜脈血栓形成，IS則是最常見的動脈事件。

災難性APS發病率較低，其特點是1周內出現≥3個新器官血栓形成，確診需要活檢。建議在青年IS患者中常規篩查APS，尤其在患有風濕免疫疾病、年輕較輕、隱源性卒中以及具有血管栓塞病史、多次流產和靜脈血栓疾病家族史的患者中更應檢測。

4.2.2　其他血液高凝狀態

除APS之外，高凝狀態本身可能與IS無關，因為其主要引起顱內靜脈血栓形成，較少引起動脈栓塞，這時往往合併PFO形成反常性栓塞，故需要對深靜脈血栓形成進行檢測，包括下肢靜脈超聲以及骨盆靜脈造影。Valsalva動作可能促進反常性栓塞發生。

在遺傳性高凝狀態中，證據相對充分的包括Ⅴ因子Leiden突變/活化蛋白C抵抗、凝血酶原基因突變、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏和抗凝血酶Ⅲ缺乏。近90%～95%的活化蛋白C抵抗患者存在單一位點的Ⅴ因子Leiden突變，後者通過增加凝血酶的產生增高血栓形成風險，是引起高凝狀態的最常見基因危險因素。

Ⅴ因子Leiden突變在非白種人群中可能少見。凝血酶原缺乏是高凝狀態的第2位遺傳性原因，血栓形成傾向是由於單一位點變異(G20210A)[31]導致的凝血酶水平增高，該突變更多見於白種人，而黑種人和亞洲人少見。蛋白S和蛋白C缺乏可以是遺傳性或獲得性，獲得性缺乏與妊娠、口服避孕藥、瀰漫性血管內凝血、HIV、嚴重感染、腎病綜合征、系統性紅斑狼瘡、肝病以及一些藥物(包括甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺等)有關。

抗凝血酶以前稱為抗凝血酶Ⅲ，是凝血酶的抑制物。抗凝血酶Ⅲ缺乏通常是常染色體顯性遺傳，部分為獲得性，與瀰漫性血管內凝血、膿毒症、肝病、腎病綜合征、口服避孕藥、雌激素和天冬醯胺酶等有關。

5不明原因卒中

根據TOAST分型[3]，青年隱源性IS的比例可達到1/3[2,5,6,21]，可能與檢查不夠深入有關，也可能與某些短暫可逆現象有關，例如陣發性心房顫動[32]。此外，TOAST分型可能導致過度分類原因不明的卒中，因為存在≥2種病因的患者也歸為這一組。因此，更加精確的IS病因學亞型分類，例如SSS-TOAST[33]和ASCO分型[34]，可能使病因不明卒中的比例降低。

青年IS的病因學診斷對臨床醫生具有很大挑戰性。需要再次強調的是，某些特徵可以對病因學診斷提供線索，例如近期輕微外傷或突然頸部運動提示夾層分離；異常的眼、皮膚變化往往提示遺傳性疾病，包括晶狀體異位、白內障、神經纖維瘤、咖啡牛奶斑和超彈性皮膚等；影像學單側側腦室旁串珠樣病灶可能提示大動脈狹窄；近期長時間制動或近期手術後的卒中提示可能通過PFO出現反常栓塞；發熱、背痛、關節痛提示心內膜炎；深靜脈血栓形成病史和多次流產史則提示高凝狀態。

除了前面提及的一般檢查外，青年IS尚需要某些特別檢查。可選的特殊病因學檢查項目包括：腦脊液、風濕指標、感染性疾病檢查；高凝狀態檢查，例如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶水平，凝血酶原基因突變、Ⅴ因子Leiden突變等；下肢動靜脈血管超聲；骨盆靜脈造影(伴PFO者)；眼科檢查，例如視網膜熒光血管造影、Schirmer試驗；活組織檢查，包括腦、軟腦膜、皮膚、顳動脈、腓腸神經和肌肉等；基因學檢測，例如CADASIL、Fabry病。

總之，青年IS的病因眾多，心源性栓塞和動脈夾層分離是常見病因，但近年來動脈粥樣硬化所佔比例大幅增高。因此，傳統血管危險因素的良好控制是降低青年IS發病率和複發率的重中之重。建立大規模的多中心青年卒中資料庫，可以幫助更好地了解其危險因素，探討病因和發病機制，優化研究方向，實施臨床試驗。此外，在經濟不發達的地區，對青年IS患者進行全面詳細的檢查並不可行，因此尚需要探討既經濟又有效的青年IS病因診斷流程。