呼吸道過敏性疾病與過敏體質及治療現狀

山東中醫藥大學2008級博士研究生 陳雲摘要：過敏性鼻炎與支氣管哮喘同是常見的氣道聯合炎性疾病，具有明顯的相關性。防治過敏性疾病的關鍵不是阻擋過敏原進入人體,而是通過改善、糾正過敏體質,調節機體過敏體質，改善免疫機能,消除致病因素再次侵襲的病理基礎,從根本上阻斷過敏性疾病的發生。目前對於過敏性鼻炎和支氣管哮喘病人的治療現狀，急需我們有深入的研究，以獲得對過敏性疾病的突破性預防和治療成果。關鍵詞：呼吸道過敏性疾病 過敏性鼻炎 支氣管哮喘 相關性 過敏體質 治療過敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)和支氣管哮喘(bronchial asthma,BA)均為常見的呼吸道過敏性疾病,兩者除臨床表現的部位不同外,其病因學、發病機制和病理學改變等方面均極為相似,許多患者常先後或同時患AR和BA。兩者的相關性已引起國內外學者的廣泛關注,世界衛生組織(WHO)於2001年專門為此制訂了AR及其對哮喘的影響(allergic rhinitis and its impact on asthma,ARIA)指南，但兩者發病的相關程度尚存在眾多疑問。本文通過文獻檢索研究二者的相關性，二病患者的過敏體質狀況，及當前的治療現狀，擬為呼吸道過敏性疾病的預防和治療尋求突破點。1.過敏性鼻炎和支氣管哮喘具有相關性1.1過敏性鼻炎和支氣管哮喘在生理上密切相關1.1.1病變部位相關鼻腔為上氣道,在解剖生理上與支氣管和肺有密切的聯繫,靠豐富的血管系統、靜脈竇以及下鼻甲等部位構成的海綿體起著相當於支氣管平滑肌的作用,形成鼻腔通暢與阻塞的調節關卡,對下呼吸道生理功能起到保護作用。鼻腔特殊的濾過和清除功能保護了下呼吸道,但是鼻腔在單位面積上接受抗原攻擊的數量和強度比下呼吸道大的多,體現在變應性鼻炎的發病率比哮喘明顯增高。氣道炎症和氣道高反應性為支氣管哮喘的主要病理特徵,鼻粘膜的變應性炎症和過度反應性為變應性鼻炎的主要病理特徵,由於二者在解剖生理上的密切聯繫,鼻貼膜的高反應性可以通過變應性因素或非變應性因素影響氣道的反應性,上氣道的炎症也容易誘發下氣道的炎症。1.1.2神經反射存在鼻粘膜的感覺神經末梢受組胺等非特異性刺激後發出神經衝動，經三叉神經傳到延髓的迷走神經背核，傳出衝動再經迷走神經傳至支氣管平滑肌和腺體，導致支氣管收縮和管腔內的粘液分泌，此反射稱為鼻肺反射。用組織胺激發試驗可以引起伴有穩定期哮喘的過敏性鼻炎患者的氣道高反應,並導致支氣管阻力增加和肺順應性降低, 甚至PaO2下降，表明鼻肺反射能誘發哮喘患者的氣道收縮,在經藥物治療過敏性鼻炎後肺功能指標又可恢復正常,顯示過敏性鼻炎和哮喘同為氣道炎症性疾病。1.2過敏性鼻炎和支氣管哮喘病理相關過敏性鼻炎患者接觸某種抗原後，可出現氣道阻力升高和氣流受阻的程度一般小於哮喘患者。如阻塞性病變持續存在(尤其是小氣道阻塞)，就可為哮喘的發生和發展提供一定的病理基礎。近年來認為，抗原抗體反應所引起的支氣管遲發過敏性炎症，是導致氣道非特異性反應性升高的主要原因之一，其炎症反應與非特異性氣道高反應性的程度和持續時間之間成正相關，過敏性鼻炎患者與哮喘患者的支氣管平滑肌對於特異性抗原的激發，可有相似的敏感程度。1.3二病的相關性與免疫因素有關變應性鼻炎為IgE介導的變應性炎症,大部分哮喘也屬於變應性炎症,所以二病密切相關。綜合國內外學者的研究，認為支氣管哮喘並發過敏性鼻炎的發生率在60%~90%之間【1，2】,過敏性鼻炎尤其是由IgE介導的常年性過敏性鼻炎和皮膚過敏原試驗陽性,是進一步發展成支氣管哮喘的重要危險因素【3】,過敏性鼻炎多在哮喘發作之前發生,鼻炎可能是進一步發展為哮喘的危險因素【4】。過敏性鼻炎不僅可引發支氣管哮喘,也常使哮喘難以控制和管理【4，5】。由於大部分吸入性抗原沉積於鼻粘膜上,整個呼吸道變應性炎症反應可能在很大程度上起源於鼻粘膜,提示鼻粘膜變態反應是整個呼吸道變態反應之「源」【6】, 但不管變應性鼻炎發生在先或哮喘發生在先,都容易誘發全呼吸道炎症【7】. 而且預防或早期治療過敏性鼻炎有助於阻止哮喘發生或減輕下呼吸道癥狀的嚴重程度【8】。應將上下呼吸道的變態反應性疾病作為一個整體看待【7】。2呼吸道過敏性疾病與過敏體質2.1現代醫學對過敏體質的認識：個人體質在過敏性疾病的發病中所起到的關鍵性作用【9】有學者認為過敏性疾病患者均為特應性個體,具有遺傳因素,容易發生變應性鼻炎、哮喘、皮炎的情況【10】。這種特應性體質即過敏體質。過敏體質是指:在稟賦遺傳基礎上形成的一種特異體質,在外在因子的作用下,生理機能和自我調適力低下,反應性增強,其敏感傾向表現為對不同過敏原的親和性和反應性呈現個體體質的差異性和家族聚集的傾向性。Paranos S等研究認為,過敏體質患者體內血清白細胞介素-4(IL-4)和總IgE水平明顯增高【11】。而有學者總結在免疫學方面,過敏體質的人常有特異性IgE形成能力偏高,IgA或IgG或IgM的體內水平較低,機體對組織胺、白三烯、五羥色胺、激肽等活性介質耐受力低下,前列腺素E的形成能力降低,膽鹼酯酶功能不足或乙醯膽鹼水平增高等方面的體質異常【9】。Howard TD等研究認為過敏性疾病的發生主要是由於基因因素和環境因素間的相互作用[12]。現代研究證明,人類基因多態性在闡明人體對疾病毒物的易感性與耐受性、疾病臨床表現的多樣性以及對藥物治療的反應性上都起著重要的作用,是人類基因組中變異,即以點突變、插入、缺失和不同數目串聯重複等表現形式的基因多態性,造成了人與人之間在疾病表現形式上的個體差異性【13】。近年國內外報道【14】FcεRIβ、IL-4Rа與過敏性疾病的呈相關性,其在過敏患者中多高表達。IL-4為多反應性免疫調控因子,對B細胞、T細胞、巨嗜細胞等的增殖、分化具有重要調控作用,能誘導B細胞產生IgE;位於嗜鹼性粒細胞和肥大細胞表面的IgE/FcεRIβ複合體結合相應變應原,介導Ⅰ型速髮型超敏反應【15】。過敏體質往往與機體免疫功能缺乏、免疫功能低下等有關係，這些免疫功能異常者則易罹患多種疾病。免疫功能低下又分細胞免疫功能與體液免疫功能皆低下及僅有細胞免疫功能低下而體液免疫功能亢進(抗體增加)兩種【16】。2.2中醫對過敏體質及呼吸道過敏性疾病的認識中醫體質學說認為體質稟賦於先天,受後天因素(生活環境、衣食、醫藥等)的影響而發展變化,形成不同體質。體質差異導致對外邪的抵抗能力不同。體質特點決定了發病的易感性及傾向性。中醫體質分類以王琦【17】提出的九分法(平和質、氣虛質、陽虛質、陰虛質、痰濕質、濕熱質、癖血質、氣鬱質、特察質) 最具代表性。其中除特稟質以外的其他八種體質類型均屬於非特異性體質，而特稟質屬於特異性體質，過敏體質屬於特稟質的一種。中醫體質學明確提出「過敏體質」，認為過敏體質發生過敏性疾病與否取決於人體「正氣」和自然界的「邪氣」，在遇到病邪侵襲時，機體發病與否，不僅與病邪的種類及其量、質有關，更重要的是與機體體質有關。《素問·刺法論》中指出「正氣存內，邪不可干」【18】。《素問·評熱病論》中也有「邪之所湊，其氣必虛」的表述【19】。正氣不足是機體發病的主導因素，體質就其生理基礎及表現特徵和機能活動而言，是正氣盛衰偏頗的反映，人體體質的強弱是邪氣能否致病的前提。王琦【20】認為過敏體質在中醫理論上的機理可能為:陰平陽秘水平失衡與陰陽自和,對外界刺激的應激反應閾值低,反應程度高,易受外界因子激發。並擬定出具有益氣固表、涼血消風、調節過敏體質功效的「過敏康」膠囊。趙霞等【21】對100例哮喘患兒的體質調查發現:哮喘患兒中3歲以上的佔77%,且70%以上的患兒有家族史或濕疹等特異性病史;患兒體質均為不均衡質,以脾腎質為多,佔80%;T淋巴細胞亞群檢測提示,脾腎質患兒存在著不同程度的免疫功能低下。閏永彬【22】從流行病及基因學研究認識到中醫體質是咳嗽變異性哮喘發病及其證候產生的內在基礎，兩者之間有著密切相關性。姜峰【23，24】對230例季節性過敏性鼻炎患者進行中醫體質分類，將這些患者的體質表現賦值量化統計，結果顯示氣虛質是季節性過敏性鼻炎患者最常見的中醫體質。進而又探討了過敏性鼻炎與中醫體質的關係，提出體質決定正氣的強弱，是過敏性鼻炎發生的內因，並能影響人體對過敏原因反應程度；決定是否發病及病情的輕重；體質影響證型，影響辨證的準確性、治療的正確性、患者的預後。吳成山【25】將過敏性鼻炎分為肺虛飲停型，治以補肺固衛、溫化水飲;脾陽虛弱型，治以溫陽健脾、化飲利水;腎陽虛弱型，治以溫腎助陽、化氣行水。王士貞【26】將過敏性鼻炎分為4型:肺氣虛寒、衛表不固型，治以溫肺散寒、益氣固表，方選溫肺止流丹加減;脾氣虛弱、清陽不升型，治以益氣健脾、昇陽通竅，方選補中益氣湯加減;腎陽不足、溫煦失職型，治以溫補腎陽、固腎納氣，方選腎氣丸加減;肺經伏熱、上犯鼻竅型，治以清宣肺氣、通利鼻竅，方選辛夷清肺飲加減。張國雄【27】將過敏性鼻炎分為3型:肺脾氣虛型，治以健脾補肺收斂，方用四君子湯或補中益氣湯加減;肺氣虛寒型，治以溫肺散寒，方用溫肺止流丹、玉屏風散、桂枝湯等;肺腎兩虛型，治以滋補肺腎、納氣固表，方用益督養元湯、辛夷散等加減。3.呼吸道過敏性疾病的治療現狀3.1現代醫學治療現代醫學在過敏體質發生過敏性疾病時，首先確定過敏原，然後避免與之接觸。隨後的藥物治療常採用抗組織胺類藥物、降低血管通透性藥物、激素等進行治療，對於病情較重者，還可採用免疫抑製劑等藥物。具體對呼吸道過敏性疾病方案如下：3.1.1　H1抗組胺葯H1抗組胺葯通過多種機制發揮抗變態反應和抗炎活性。H1抗組胺葯能直接抑制鈣離子通道,減少鈣離子內流,降低細胞內鈣儲存,從而抑制肥大細胞和嗜鹼性粒細胞釋放炎症介質,發揮抗過敏作用;口服抗組胺葯能預防變應原激發所致的結膜、鼻、下呼吸道和皮膚的速髮型變態反應; H1抗組胺葯能緩解鼻癢、噴嚏、鼻漏、充血等過敏性鼻炎癥狀,能緩解結膜瘙癢、流淚和充血過敏性結膜炎癥狀,同樣能緩解咽喉和耳瘙癢的過敏癥狀。各種不同的H1抗組胺葯均能緩解過敏癥狀,但經鼻和經眼給予H1抗組胺葯藥物起效優於口服給葯,只是用藥次數多於口服給葯。多數H1抗組胺葯通常與偽麻黃鹼組成復方抗過敏葯,偽麻黃鹼能增強H1抗組胺葯的藥物作用,能迅速緩解鼻充血癥狀;H1抗組胺葯藥效相似或優於色甘酸鈉、奈多羅米和白三烯受體拮抗劑孟魯司特。目前研究結果並不支持在慢性哮喘患者長期使用H1抗組胺葯【28~30】。3.1.2　糖皮質激素與β2受體激動劑運用目前吸入糖皮質激素(ICS)是治療哮喘的第一線藥物。一旦患者需要每天吸入β2受體激動劑(或每周吸入3次β2受體激動劑)來控制哮喘癥狀,患者應開始吸入表面激素。當吸入適當劑量迅速控制哮喘癥狀,患者肺功能恢復到正常或肺功能到達最大可能改善,同時患者並不要求頻繁吸入β2受體激動劑時,應開始減少吸入ICS的劑量,並逐漸將吸入激素減少到最低劑量。3.1.3　特異性免疫治療(SIT)SIT是變態反應性疾的唯一病因治療方法。採用標準化的過敏原能有效診斷與治療呼吸道過敏疾病, SIT有效減輕喘與過敏性鼻炎患者的癥狀,過敏性鼻炎的兒童患者用SIT能減少隨後發展為哮喘的風險。傳統SIT的徑是皮下注射過敏原,這種方法已經有100年的歷史。近年來在歐洲開展了經舌下免疫治療,並取得較好的床療效,患者使用方便,依從性好。SIT是目前唯一具有長期療效的治療方法, SIT的治療作用長於患者受治療的時間,具有治療後效應,研究證實有效的免疫治療能產生免疫保護作用。隨著過敏原的標準化,免疫治療不良反應降到最低，免疫治療在未來有望廣泛使用【31，32】。3.1.4　生物技術在慢性過敏性呼吸道疾病的運用單克隆抗體IgE和各種細胞因子以及相關的炎症介質得到了廣泛的研究。人源化的單克隆IgE抗體已經可用於成人和青少年的重度過敏性哮喘。但價格高,限制在臨床運用【33】。3.2中醫治療3.2.1中醫臨床經驗中醫體質學認為，人的體質具有可調性，因此改善過敏體質者機體未發病時的過敏狀態成為中醫學防治過敏性疾病的重要思想。具體說來，過敏體質者可由於肺、脾、腎三臟虧損，導致機體衛氣虛弱、衛陽不固，用補氣固表、抗過敏的方葯在疾病的間歇期治療過敏體質，就可實現病因預防，阻止下次過敏性疾病的發作，或顯著改善發作後的癥狀。貫氏【34】以復方中藥敏康片治療青少年哮喘，有效率達到90%。認為復方中藥可以調整青少年哮喘患者相關基因表達,改善患者過敏狀態,緩解臨床癥狀。葉氏【35】研究認為當歸、紅花具有防治支氣管哮喘的作用。王氏【36】以疏風祛痰,柔肝理肺平喘為基本治療方法,擬出過敏煎加味方對20例支氣管哮喘發作期輕、中度患者進行治療,臨床總有效率85%,在改善臨床癥狀和體征,降低外周血嗜酸性粒細胞方面作用明顯。苗氏等【37】以抗敏定喘散治療小兒過敏性咳嗽80例，藥用地龍30g,全蠍30g,僵蠶30g,麻黃15g,細辛9g,蚤休15g,川貝母15g,甘草15g。共研細粉。按年齡段分量服用。總有效率為100%。黃氏【38】以平喘抗敏湯（乾地龍、徐長卿各30g,蟬衣、黃芩、杏仁、桔梗、前胡、浙貝、蘇子、紫菀各10g,桑白皮、連翹、葶藶子各15g,生甘草6g）治療過敏性哮喘42例，總有效率90.47%蔡氏研究發現芍甘湯對哮喘、頑咳和小兒百日咳的療效十分顯著【39】。通過實驗研究發現芍甘湯具有很好的平喘和抗過敏作用【40】。針刺足三里對脾虛型支氣管哮喘有90%的即刻平喘作用【41】，用黃芪注射液在足三里及天府穴位注射可減少小兒支氣管哮喘的複發，有效率80%左右【42】，大量研究表明針灸足三里穴位，可提高機體免疫功能，使哮喘患者淋巴細胞轉化率、SlgA升高，調節eAMP/eGMP的比例，改善肺功能【43】。陳氏【44】足三里穴位免疫療法防治過敏性哮喘臨床及實驗研究，結果顯示足三里穴位免疫組不僅臨床療效明顯高於常規脫敏對照組，且能明顯降低患者血清總lgE值，促進特異性抗塵端lgE轉陰，使SlgA值升高，嗜酸性粒細胞絕對值下降，肺功能恢復。3.2.2抗過敏中藥有報道表明,甘草酸及其複合物對豚鼠抗人血清白蛋白和小鼠抗卵白蛋白過敏性休克具有明顯的保護效應【45，46】， 甘草抗變態反應,有非特異性免疫增強作用,可抑制巨噬細胞的免疫反【47】。當歸、紅花防治哮喘的機理在於抗過敏,穩定肥大細胞等炎性細胞的細胞膜,抑制炎性介質的釋放及血管通透性的增高。現代研究提示靈芝有較強的免疫調節能力【47】,蟲草多糖單獨或協同PHA誘導IL-2R的表達,促進可溶性IL-2R的生成,對外周血淋巴細胞具有雙向免疫調節作用【48】。現代藥理研究【37】:地龍具有擴張支氣管,抗組胺作用,調節免疫,具有明顯地促進免疫細胞—巨噬細胞活化的作用,對巨噬細胞有雙向調節作用。麻黃具有(1)促進腎上腺素能神經和腎上腺髓質嗜鉻細胞釋放去甲腎上腺素和腎上腺素而間接發揮擬腎上腺素作用;(2)鬆弛氣管平滑肌;(3)阻止過敏介質的釋放。全蠍可促進免疫功能;可促進巨噬細胞的吞噬功能,促進淋巴細胞的轉化。細辛具有抗組胺及抗變態反應、抗過敏和免疫調節作用。過敏性鼻炎和支氣管哮喘常同時存在,支持「同一氣道,同一疾病」的概念。在「以人為本,重視生存質量」的現代整體醫學觀下,過敏性鼻炎和支氣管哮喘的辯證統一關係亟需引起臨床醫生的了解與重視,以期對兩者進行綜合、協同治療。防治過敏性疾病的關鍵並不是阻擋過敏原進入人體,只有通過改善、糾正過敏體質,調節機體過敏體質，改善免疫機能,消除致病因素再次侵襲的病理基礎,從而使機體對外因刺激的適應性逐漸增強,對過敏原由敏感變為不敏感,將過敏原與機體的不良免疫反應降到最低限度,才能真正消除過敏性疾病對人們的危害。將來對過敏性疾病的治療,必將朝向調控過敏體質形成的方向發展,從而從根本上阻斷過敏性疾病的發生，所以我們需要博古援今，研究探索如何最大程度上調控和改變過敏體質。這將是值得我們深入研究的一項重要課題。對於變態反應的整個過程,中醫藥在不同環節和機制上將發揮不同的作用,可以清除有害的超敏反應、調整自身免疫反應,從而達到氣血調和、邪祛正扶、陰陽平衡的效果。
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