腫瘤與衰老

腫瘤是一種衰老疾病。在整個生命過程，體細胞不斷發生突變。一個細胞的每一次突變都會在這個細胞的基因組中留下印記。Alexandrov等研究發現,在人類正常細胞中發生著「時鐘樣」的基因突變過程。

大部分突變對機體影響甚微，但有些突變卻能改變重要的細胞功能。早期體細胞突變可能引起發育異常，而後期的累積突變能導致腫瘤和衰老，基因組測序已經揭示了突變基因驅動腫瘤和衰老的過程。

腫瘤與衰老發生機制的相似性提示腫瘤可能是衰老的自然結果，而腫瘤足夠的生長信號和複製能力更可能是抵抗衰老的方式。研究二者的聯繫具有重要的臨床意義。

一、腫瘤與衰老的相關性

1.腫瘤與衰老相似的發生機制

衰老和腫瘤密切相關顯而易見。衰老是腫瘤發生的一個重要風險因素，DNA損傷修復減退、表觀遺傳變化和衰老基質可能是其分子機制。

衰老是生理完整性進行性丟失並導致功能損傷和逐漸死亡的過程，衰老的特徵包括基因組不穩定、端粒縮短、表觀遺傳改變、蛋白穩態喪失、營養敏感性失調、線粒體功能異常、細胞老化、幹細胞枯竭和細胞內信號改變。

衰老的發生機制和特徵與腫瘤極為相似。另外，癌細胞和衰老過程的生物學基礎也是相似的，即腫瘤細胞的線粒體功能異常與衰老過程線粒體功能下降相一致。衰老細胞可以觸發機體的炎症反應,後者與腫瘤發生密切相關。

Podolskiy等通過分析人類腫瘤基因組鑒定出衰老相關突變模式。研究發現，衰老相關突變數大約每8年增加一倍，這與腫瘤發生大約需要15年的時間相一致。無疑，衰老是腫瘤發生的一個重要風險因素。

Lopez Otin等認為，代謝的累積改變伴隨機體適應性減退提示可能存在「代謝鍾」，這控制著衰老。出生時多種代謝缺陷促進衰老，反之長壽的遺傳基因可能影響代謝，衰老的特徵概括起來就是代謝改變。無疑，這些群體更易導致腫瘤的發生。

2.腫瘤是衰老的自然結果

異常的DNA甲基化可發生於細胞惡性轉化之前或之後，但更多發生在正常衰老的組織細胞亞群，這群細胞也更容易形成腫瘤。衰老的微環境也會驅動腫瘤轉移並誘導治療耐受。

Kaur等研究發現，衰老的成纖維細胞分泌wnt拮抗劑人分泌型捲曲相關蛋白2從而激活多步驟級聯反應，導致β鏈蛋白、先天性小眼畸形相關轉錄因子降低和氧化還原反應效應劑脫嘌呤脫嘧啶核酸內切酶丟失，後者減弱了黑色素瘤細胞對DNA損傷的反應而促進腫瘤形成。腫瘤可能就是衰老的自然結果。

二、研究腫瘤與衰老的意義

1.誘導腫瘤細胞衰老

誘導腫瘤細胞衰老可能成為腫瘤治療的方法之一，有多種方法可以誘導腫瘤細胞衰老，例如，抑制原癌基因過表達人細胞s期激酶相關蛋白2或增加CD4 輔助細胞。

誘導腫瘤細胞衰老使細胞生長周期延長或完全停止，可能較單純的「尋找和消滅」的治療策略更有效。

2.調控腫瘤抵抗機體衰老

Olshansky對人類預期壽命和最高死亡年齡的人口分析顯示，人類壽命存在極限。如果要突破人類壽命的自然極限，利用腫瘤的「永生性」是一個不錯的選擇。細胞老化並不是穩定的終點,而是在最初的生長阻滯後還呈現多樣的細胞狀態。

研究證實，衰老也可能逆轉，其方法包括使癌基因p53、p16ink4a和RB失活，誘導細胞周期依賴性蛋白激酶CDC2/CDK1和Survivin基因過表達，增加細胞多倍性，促使腫瘤幹細胞存活和細胞核置換等。

另外，隨著衰老，幹細胞的自我更新能力逐漸下降，最後從靜止進入不可逆的衰老狀態。Garcíaprat等發現細胞自噬可以維持幹細胞的「乾性」從而預防衰老，自噬障礙可能通過蛋白質失衡、線粒體功能減退和氧化應激增加導致細胞功能和數量的下降。重構自噬可以逆轉衰老和恢復幹細胞的「乾性」。

因此，年輕是抵抗腫瘤最好的方法，因此長壽基因和長壽干預可以預防腫瘤。

三、調控腫瘤與衰老的方法

既然腫瘤與衰老有共同的機制，也可以說是「一棵大樹上的兩個分支」，那麼調控腫瘤細胞與衰老就既可治療腫瘤，又能實現抵抗衰老。

1.線粒體置換

線粒體在腫瘤與衰老過程中發揮重要作用，將有缺陷或功能失調的線粒體置換無疑會抵抗機體衰老。線粒體融合蛋白2有融合限制和許可兩種構象，franco等通過重構融合蛋白構象糾正線粒體功能缺陷。

非典型鈣黏蛋白fat1作為線粒體的「分子剎車」控制線粒體功能，調節細胞生長和細胞代謝。利用基因編輯重構fat1功能也可能調控線粒體，間接控制腫瘤與衰老。

2.基因組編輯

CRISPR-Cas9rna介導的DNA核酸內切酶已經帶來了生命科學的新突破，基於成簇間隔短迴文重複技術使活細胞基因編輯成為可能。

目前，基因組編輯面臨的最大挑戰是如何使外源基因有效地靶向整合入細胞中。

Suzuki等應用同源非依賴性靶向整合策略實現了靶向基因編輯。可以設想，將調控腫瘤細胞生長的基因通過基因組編輯技術整合入衰老細胞中，將可能抵抗衰老；

另一方面，將控制衰老的基因整合入腫瘤細胞，可以誘導腫瘤細胞衰老。另外，包括骨髓抑制和基因重組等細胞或基因治療也能夠抵抗免疫衰老。

3.端粒維護

端粒維持著正常細胞基因組的穩定性，但在細胞分裂過程中端粒逐漸縮短可以誘導染色體不穩定。在大多數腫瘤細胞中，端粒長度的維持依賴端粒酶，這樣端粒酶活性和端粒長度對於腫瘤存活至關重要。

基因突變可能激活端粒酶，重構的端粒酶促進了腫瘤發生和發展,而端粒酶抑製劑已經成為腫瘤精準治療的靶標。大約10% ~15%的人類癌症通過端粒延長替代機制進行同源dna修復來維持端粒長度。

腫瘤細胞應用一種特殊的複製體進行dna斷裂誘導的端粒合成。

4.免疫編輯

免疫衰老表現為細胞介導的免疫功能減退、年齡相關的體液免疫下降和年齡依賴的T細胞和B細胞功能缺陷。自然殺傷(NK)細胞是先天性細胞毒性免疫細胞，可以特異性地殺滅腫瘤細胞和病毒感染細胞。NK細胞的細胞毒性作用是激活受體和抑制受體平衡的結果。

NK細胞的免疫衰老表現為NK細胞亞群中激活受體的低表達，導致其細胞毒性降低，而激活受體低表達的NK細胞常見於腫瘤患者。

這意味著，免疫衰老成為限制基於NK細胞腫瘤免疫治療的主要原因。重新編輯免疫系統，逆轉機體免疫衰老，不僅能夠抵抗衰老，更是治療腫瘤的有效方法。

結語

腫瘤和衰老都是各種不可逆的功能減退的累積結果，其原因是DNA和細胞內損傷。許多抗腫瘤藥物在誘導腫瘤細胞凋亡的同時也誘導細胞衰老。

然而，一些腫瘤的發病率隨著年齡增長而逐漸升高，在75-90歲達到最高，然後呈現下降趨勢，這提示長壽者似乎不容易患癌症，目前腫瘤流行病學並不能解釋這個現象。

研究腫瘤與衰老的關係意義深遠，不僅可以改變人們對腫瘤與衰老的認識，更可能改變抵抗腫瘤與衰老的策略。

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