NCCN 成人癌痛臨床實踐指南2017.2版（5）

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目錄

阿片類藥物不良反應的管理（PAIN-F）

PAIN-F,1/3

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阿片類藥物不良反應的管理原則

●阿片類藥物的不良反應很常見，應該預測並進行積極管理。

●患者和家屬/照護者的宣教對於成功預測和管理疼痛以及阿片類藥物的不良反應至關重要。

●要認識到疼痛很難獨立於癌症之外進行單獨治療，不良反應也可能來自其它治療或癌症本身。

●除外便秘，阿片類藥物的其它不良反應一般會隨著時間推移逐漸減輕。通過最大限度使用非阿片類藥物和非藥物干預手段來減少阿片類藥物的劑量和治療阿片類藥物的不良反應。如果不良反應持續存在，可考慮阿片類藥物輪換。

●有必要進行多系統評估。

●獲取來自患者和家屬/照護者關於不良反應的信息對於適當調整阿片類藥物的劑量和治療不良反應至關重要。

●長期阿片類藥物治療可能抑制HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸）並導致男性¹和女性性腺機能減退。

阿片類藥物的主要不良反應包括便秘、噁心、瘙癢、譫妄、運動和認知損傷、呼吸抑制、鎮靜。

便秘

●預防措施

?每日口服阿片類藥物的患者幾乎都需要藥物來管理便秘

?預防性藥物

?刺激性瀉藥（例如：番瀉葉（senna），每天早晨2片；每天最大劑量8片）。

?聚乙二醇17gm = 1大匙兌在8oz水中口服（1oz等於28.35克，相當於227毫升水），每天2次

?當阿片類藥物加量時，瀉藥劑量也相應增加。

?保持充足的液體攝入

?當保持充足的膳食纖維攝入時，補充醫用纖維（如：亞麻籽）不太可能控制阿片類藥物誘發的便秘並可能加重便秘

?多庫酯鈉（一種糞便軟化劑）可能無法獲益

?如果情況許可，參加鍛煉

●如果出現便秘

?評估便秘的原因和嚴重程度

?排除梗阻

?根據需要滴定瀉藥的劑量，以每1-2天有1次非強迫性排便為目標。

?考慮輔助性鎮痛治療手段以減少阿片類藥物的劑量

●如果便秘持續存在

?重新評估便秘的原因和嚴重程度，排除腸梗阻和高鈣血症，並評估潛在地與便秘有關的其他藥物的影響

?檢查是否存在糞便嵌塞

?考慮增加其它藥物，例如氫氧化鎂，30-60 mL，qd；比沙可啶，2-3片，口服qd；每日1次直腸栓劑；乳果糖，30-60 mL，qd；山梨醇，30 mL/次，每2小時一次×3，然後按需給葯；檸檬酸鎂，8盎司，口服，qd；或聚乙烯乙二醇（17g/8盎司水，口服，bid）。

?口服磷酸鈉在急性腎功能不全患者中應特別謹慎地使用。

?磷酸鈉、鹽水或自來水灌腸應有節制地使用並注意可能出現電解質異常

?中性粒細胞減少或血小板減少症患者，直腸栓劑和/或灌腸劑的使用是禁忌。

?晚期疾病的患者使用阿片類藥物誘發的便秘，如果使用瀉藥治療療效不佳，考慮口服甲基納曲酮或納洛醇醚（naloxegol）（FDA批准用於阿片類藥物誘發的便秘）。其它二線藥物包括甲基納曲酮 0.15mg/kg 皮下注射（最多每日一次）、魯比前列酮和利那洛肽（FDA批准用於特發性便秘）。對於已知或懷疑存在機械性腸梗阻的患者，這些藥物不會獲益並且不建議使用。

?對於難治性慢性便秘，考慮將阿片類藥物輪換為芬太尼或美沙酮

?考慮通過椎管內鎮痛、神經毀損技術或其它干預措施，以減輕疼痛、緩解便秘和/或減少阿片類藥物的劑量

參考文獻：

1.Rajagopal A, Vassilopoulou-Sellin R, Palmer JL, et al. Symptomatic hypogonadism in male survivors of cancer with chronic exposure to opioids. Cancer 200415:100(4):851-858.

PAIN-F,2/3

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阿片類藥物不良反應的管理

噁心

●預防措施

?確保患者持續有排便。

?對於既往有過使用阿片類藥物誘發噁心的患者，強烈推薦預防性使用止吐藥物（見下述）。

●如果出現噁心

?評估噁心的其它原因（例如：中樞神經系統病變、化療、放療、高鈣血症）。

?考慮按需給予丙氯拉嗪 10mg 口服 q6h；或按需給予甲氧氯普胺10-15mg 口服 qid；或按需給予氟哌啶醇 0.5-1mg 口服 q6-8h。這些藥物中的任何一個長期使用都可能與出現遲發性運動障礙有關，特別是在衰弱、老年患者中。

?應考慮5-羥色胺拮抗劑作為一個替代選擇，因為其發生中樞神經系統不良反應的風險較低（例如：昂丹司瓊口服片劑或口腔崩解片 4-8 mg口服 tid；或格拉司瓊 2 mg口服 qd）。由於此類藥物可引起便秘，應謹慎使用。

?對存在腸梗阻的患者，考慮給予奧氮平崩解片 2.5-5mg 口服 qd。奧氮平發生錐體外系反應的風險比經典型抗精神病葯（如：氟哌啶醇）低。

?如果按需給藥方案噁心無好轉，則應按時給予止吐葯1周，然後改為按需給葯

?可以考慮使用地塞米松。

●阿片類藥物誘發的噁心可能隨著暴露時間的持續而消退；如果噁心存在的時間持續超過1周。

?重新評估噁心的原因和嚴重程度。

?考慮阿片類藥物輪換。

●如果更換幾種阿片類藥物並採取上述措施後，噁心仍然存在

?重新評估噁心的原因和嚴重程度。

?考慮通過椎管內鎮痛、神經毀損技術或其它干預措施以儘可能減少阿片類藥物的劑量。

瘙癢

●如果出現瘙癢

?如果癥狀管理失敗，考慮更換為另一種阿片類藥物。

?評估引起瘙癢的其它原因（例如：其它藥物引起）

?如果瘙癢與皮疹、蕁麻疹或氣促相關，考慮真正的過敏反應並重新考慮阿片類藥物治療的選擇。

●如果瘙癢持續存在

?考慮在鎮痛方案中加入：小劑量混合激動-拮抗劑，按需給予納布啡0.5~1 mg iv q6h。

?考慮持續滴注納洛酮 0.25 mcg/ kg/ h，最大可滴定至1 mcg/kg/h，以減輕瘙癢且不減弱鎮痛效果。

?考慮給予昂丹司瓊，按其用於止吐的劑量

?考慮給予抗組胺藥物，如：西替利嗪 5-10mg 口服 qd；苯海拉明 25-50mg PO或IV q6h； 異丙嗪 12.5-25mg 口服q6h；或羥嗪 25-50mg PO或IM q6h。

譫妄

●評估引起譫妄的其它原因（例如：感染、高鈣血症、中樞神經系統病變、腫瘤轉移、其它精神科藥物）。

●如果除外其它可能引起譫妄的原因，考慮減少當前阿片類藥物的劑量或考慮更換阿片類藥物

●考慮使用非阿片類鎮痛葯以減少阿片類藥物的劑量

●考慮使用「氟哌啶醇0.5~2 mg PO或IV q4-6h；或奧氮平2.5-5 mg 口服或舌下含服 q6-8h；或利培酮0.25-0.5 mg 每日1~2次」進行初始滴定。由於這些藥物的半衰期長，如果長期給葯，可能需要減少劑量。

●有關譫妄的更多信息，見NCCN姑息治療指南。

PAIN-F,3/3

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阿片類藥物不良反應的管理

運動和認知損傷

●研究表明，穩定劑量的阿片類藥物（＞2周）不太可能對精神運動和認知功能產生影響，但是在鎮痛和滴定過程中應監測這些功能。

●考慮進行駕駛損害的評估，通常通過作業療法來完成。

呼吸抑制

●鎮靜經常在呼吸抑制之前發生；因此，對於進行性加重的鎮靜應注意並應調整治療方案。

●心肺儲備受損患者更易感。

●高碳酸血症發生在缺氧前。

●如果存在呼吸問題或出現阿片類藥物誘發的鎮靜，考慮使用納洛酮進行處理，但謹慎使用逆轉劑。

?用9 mL生理鹽水稀釋1安瓿納洛酮（0.4 mg/1 mL），稀釋後總體積為10 mL。每30-60秒給葯1-2 mL（0.04-0.08mg），直到癥狀改善。

?做好重複給葯準備（阿片類藥物的半衰期通常比納洛酮要長[血漿半衰期為30-80分鐘]）。

?如果患者在10分鐘內沒有反應且納洛酮總量達到1 mg，考慮其它引起神智改變的原因。

●如需是解救半衰期長或緩釋的阿片類藥物，考慮輸注納洛酮。

●密切監測疼痛的複發，因為阿片類藥物在解救過程中代謝，可能需要謹慎地給予額外的阿片類藥物。

●對於僅接受改善舒適度治療手段（CMO）的終末期患者，緩慢的呼吸是預期當中的。納洛酮給葯可能與治療的目標不一致。

鎮靜

●認識到癌症相關疲勞和阿片類藥物誘發的鎮靜之間的不同很重要。（見NCCN疲勞指南）

●在首次給葯或者明顯地向上滴定一種阿片類藥物以後，如果發生顯著的或非預期的鎮靜並且持續的時間超過2-3天

?評估引起鎮靜的其它原因（例如：中樞神經系統病變、其它鎮靜藥物、高鈣血症、脫水、感染、缺氧）

?考慮減少每次給藥劑量、增加給葯頻率，以降低阿片類藥物峰濃度

?如果疼痛可以在較低劑量情況下得到控制，減少阿片類藥物的劑量

?考慮阿片類藥物輪換

?考慮使用非阿片類鎮痛葯以減少阿片類藥物的劑量

?考慮添加咖啡因 100-200 mg 口服 q6h；或哌醋甲酯 5-10 mg 每日1-3次；右旋安非他明 5-10 mg口服 每日1-3次；或莫達非尼 每日100-200 mg。

?如果使用中樞神經系統興奮劑處理鎮靜，應僅在早晨和午後使用以避免夜間失眠。

●如果在更換幾種阿片類藥物並採取上述措施後，鎮靜仍然持續存在

?重新評估鎮靜的原因和嚴重程度

?考慮通過椎管內鎮痛、神經毀損技術或其它干預措施以儘可能減少阿片類藥物的劑量

●如果患者存在顯著的睡眠剝奪與疼痛控制不佳有關，通過調整止痛藥來改善疼痛控制可能導致持續2-3天「補覺」。因此，極度疲勞可導致嗜睡，難以與阿片類藥物誘發的鎮靜區分。如果與疲勞有關，患者通常可以被完全喚醒，儘管這可能需要一些努力。

神經病理性疼痛的輔助鎮痛藥物（PAIN-G）

PAIN-G,1/2

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神經病理性疼痛的輔助鎮痛藥物（抗抑鬱葯、抗驚厥葯和外用藥）

輔助鎮痛藥物的使用原則

●抗抑鬱葯和抗驚厥葯是治療癌症相關神經病理性疼痛的一線輔助鎮痛藥物。

●這類藥物對使用阿片類藥物疼痛僅能部分緩解的患者有所幫助。

●癌症人群的輔助鎮痛治療通常基於來源於非癌症引起的疼痛的治療數據的指南或經驗。

●輔助鎮痛藥物是否有效是基於對疼痛性質鑒別的評估，因為大多數輔助鎮痛葯更可能對神經病理性疼痛有效。

●與阿片類藥物一樣，由於神經病理性疼痛的類型/原因不同以及患者個體間的差異，患者對輔助鎮痛藥物的反應可能存在差異。

●藥物的選擇可能受一些其它癥狀和伴隨疾病的影響。例如：鎮靜葯可能有助於存在失眠問題的患者。

●進行患者宣教時，應該強調治療的本質就是不斷摸索並可能出現錯誤，以免患者失去信心。

●應逐漸增加藥物劑量，直至達到鎮痛效果或不良反應無法控制或已達常規最大用量。

PAIN-G,2/2

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神經病理性疼痛的輔助鎮痛藥物（抗抑鬱葯、抗驚厥葯、外用藥和皮質類固醇）

輔助鎮痛葯使用的例子

●由非癌性神經病理疼痛的處理推斷

●抗抑鬱葯和抗驚厥葯都經常用作輔助鎮痛葯與阿片類藥物聯合用於治療神經病理性疼痛。

●抗抑鬱葯：鎮痛的效果不依賴於其抗抑鬱的作用。有效鎮痛劑量

1）可以低於治療抑鬱症所需的劑量；和

2）疼痛緩解的時間可能早於抗抑鬱起效的時間。

●常作為一種輔助鎮痛藥物與阿片類藥物聯合用於治療神經病理性疼痛

?核查藥物間的相互作用，特別是血清素能藥物（因為血清素綜合征的風險）。

?三環類抗抑鬱葯（如：阿米替林、丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明）

?小劑量開始，如果能夠耐受，每3-5天增加一次劑量（如：去甲替林和地昔帕明從每晚10-25 mg的劑量開始，增加到每晚50-150 mg。）叔胺（阿米替林、丙咪嗪）可能較仲胺（去甲替林、地昔帕明）更有效，但仲胺耐受性更佳。抗膽鹼能不良反應如鎮靜、口乾、尿瀦留，有可能發生於阿米替林、丙咪嗪）更常見於阿米替林和丙咪嗪。

?其它例子：

?度洛西汀：初始劑量每天20-30 mg，增加至每天60-120 mg。

?文拉法辛：初始劑量每天37.5 mg，增加至每天75-225 mg。

注意：一些SSRI（選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑）和SNRI（5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑製劑）抗抑鬱葯可能會抑制他莫昔芬向其活性代謝物的轉化，從而降低他莫昔芬的有效性-見討論。

●抗驚厥葯：常作為一種輔助鎮痛藥物與阿片類藥物聯合用於治療神經病理性疼痛。

?抗驚厥葯的例子：

?加巴噴丁：初始劑量每晚100-300 mg，增加至每天900-3600 mg，分2次或3次給葯。每3天劑量增加50％-100％。老年人和體弱者需緩慢滴定劑量。腎功能不全者需調整劑量。

?普瑞巴林：初始劑量50 mg，每日3次，增加到100 mg，每日3次。老年人和體弱者需緩慢滴定劑量。腎功能不全者需要調整劑量。普瑞巴林比加巴噴丁更容易通過消化道吸收。可增加至每日最大劑量600 mg，分2-3次給葯。

?考慮其它抗驚厥藥物，其中許多已被證實對非癌性神經病理性疼痛有效。

●外用藥物：局部起效並常作為輔助鎮痛藥物與阿片類藥物、抗抑鬱葯和/或抗驚厥葯聯合使用

?外用藥物的例子：

?5％利多卡因貼片：每日用於疼痛的部位。全身吸收極少。

●皮質類固醇：通常選用地塞米松（因為其鹽皮質激素作用較少）。這類藥物半衰期長，可以一天只用一次。由於其興奮作用和為了預防夜間失眠，首選在早晨給葯。有效用於神經結構或骨受累時的疼痛危象的急診處理。遠期不良反應明顯。