首發 | 中國子宮內膜增生診療共識

摘要：子宮內膜增生是一種非生理性、非侵襲性的內膜增生，由於腺體結構（大小和形態）的改變、腺體和間質比例的改變（>1:1）導致子宮內膜量增多^[1]。是婦科常見腫瘤子宮內膜癌的癌前病變，目前國內外尚無該病統一的診療標準和治療規範。為了使國內各級婦產科醫師更好地診治子宮內膜增生患者，並與國際接軌，國內相關領域專家在參考國外相關共識及指南後，並結合最新資料，編寫了「中國子宮內膜增生治療共識」，以達到規範診斷和治療子宮內膜增生患者的目的。

內膜增生的分類在國內外尚不統一。中國一直採用的是2003年修正版的世界衛生組織（WHO）分類，該分類將內膜增生按嚴重程度分為4個等級：（1）增生內膜；（2）簡單增生；（3）複雜增生；（4）不典型增生。由於循征醫學證據表明，在子宮內膜增生病例中，存在不典型增生者與無不典型增生者，兩者的治療、預後有著很大的差異，因此2014年WHO又對其分型方法進行了修訂, 修訂版的WHO分類根據是否存在細胞不典型性將子宮內膜增生分為兩類:（1）子宮內膜增生不伴不典型增生（Endometrial hyperplasia without atypia，EH）；（2）子宮內膜不典型增生（Atypical hyperplasia，AH）^[2]。

另一分類方式是子宮內膜上皮內瘤樣變（Endometrial intraepithelial neoplasia，EIN）分類。EIN分類將內膜增生分為：（1）良性：良性子宮內膜增生(Benign or Endometrial hyperplasia，BH/EH)；（2）惡性前期：子宮內膜內皮瘤樣變（EIN），對應WHO 2014分類系統的AH；（3）惡性：內膜腺癌（Endometrial cancer, ECa）^[3-4]。

EH是指子宮內膜腺體過度增生伴腺體大小和形態的不規則，腺體和間質比例增加，不伴有細胞的不典型性變化。EH進展為分化良好的子宮內膜癌的風險為1%~3%^[4]。

AH/EIN指過度增生的子宮內膜腺體存在細胞的異型性，但缺乏明確浸潤的證據。平均發病年齡53歲，約25%~40%子宮內膜不典型增生患者同時存在子宮內膜癌^[4]。約1/4~1/3的AH/EIN患者在診斷後立即行子宮全切手術時、或診斷後1年內發現有子宮內膜癌。子宮內膜不典型增生患者患子宮內膜癌的長期風險增加14~45倍^[4]。

子宮內膜增生的主要原因是長期無拮抗的雌激素刺激。因此其風險因素包括育齡期婦女長期無排卵或稀發排卵，如多囊卵巢綜合征、排卵障礙性異常子宮出血、分泌雌激素的卵巢腫瘤；肥胖女性來源於脂肪細胞的雌激素過多；長期外源性雌激素攝入，如雌激素治療缺乏孕激素拮抗；乳腺癌術後接受長期他莫昔芬治療等等。肥胖、初潮過早、絕經晚、不孕、家族癌瘤( 尤其是子宮內膜癌、結腸癌、卵巢癌和乳腺癌)史等也是內膜增生和子宮內膜癌的高危因素^[1]。

1.異常子宮出血：育齡婦女可表現為不規則子宮出血、周期延長或縮短、出血時間長、出血量時多時少，有時表現為經間出血，月經周期規則但經期長或經量過多。絕經後婦女出現陰道出血是子宮內膜癌的主要癥狀，有90%以上絕經後子宮內膜癌患者有陰道出血癥狀。

2.其他癥狀：包括陰道異常排液、宮腔積液、下腹疼痛等。

B超及MRI對內膜增生具有一定的篩查作用，確診需要進行診斷性刮宮或宮腔鏡獲取子宮內膜，進行病理學檢查^[5-7]。

內膜增生確診需要內膜組織學檢查，因此獲取子宮內膜標本的方法及準確性極為重要：經典獲取子宮內膜的方法是診斷性刮宮；內膜吸取活檢法通過樣本管取樣，與診斷刮宮相比可能漏取率過高，尚缺乏足夠的臨床研究證據；診斷性宮腔鏡在獲取內膜標本的準確性及敏感性方面優於單純診斷性刮宮^[8]。

（一）EH的治療

EH在20年內發展為子宮內膜癌的風險小於5%，通過觀察隨診，超過80%患者可以自動轉歸正常[9]。對存在長期異常子宮出血、肥胖、應用孕激素受體拮抗劑等高風險患者建議長期、定期使用孕激素治療，治療目的是控制異常子宮出血、逆轉子宮內膜及防止少數患者發展為子宮內膜癌^[10-11]。

1. 藥物治療：為首選治療方式，大部分患者可以通過藥物治療轉化為正常內膜。單純孕激素口服或局部治療為首選。

（1）孕激素後半周期序貫治療：推薦的藥物包括醋酸甲羥孕酮10~20 mg/d、黃體酮膠囊300 mg/d、醋酸甲地孕酮80 mg/d、炔諾酮5 mg/d、地屈孕酮10~20 mg/d。月經周期第11~16天起始，每個周期用藥需至少12~14 d，連續用藥3~6個周期。孕激素後半周期治療的內膜逆轉率可達80%~98%^[12-14]。

（2）孕激素連續治療：近年來更推薦孕激素連續治療，如甲羥孕酮10~20 mg/d、炔諾酮 10~15 mg/d^[15]，連續用藥3~6個周期。

（3）含左炔諾孕酮的宮內節育系統（LNG-IUS）：研究認為LNG-IUS的療效更好，有報道其內膜逆轉率高達100%。植入後持續用6個月至5年^[16]。因其是在子宮局部起作用而全身副作用少，被國外推薦為治療無不典型增生的子宮內膜增生的首選方案^[16]。

2.藥物治療的隨訪：國內外對EH合適的隨訪和活檢間隔時間尚無共識。大部分文獻採用治療3~6個月後行內膜活檢一次；英國皇家婦產科醫師學院（RCOG）2016年發布的《子宮內膜增生管理指南》推薦至少6個月一次內膜活檢^[15]。我們推薦治療過程中至少6個月複檢一次，在至少有連續2次間隔6個月的組織學檢查結果為陰性後，可考慮終止隨訪；但對於內膜增生風險依然存在的患者，如長期無排卵或稀發排卵、肥胖、胰島素抵抗、用孕激素拮抗劑等，建議2次轉陰後改為每年活檢隨訪一次。如果發生AH/EIN、子宮內膜癌，應予以恰當治療。EH會顯著影響患者的生育力，對於有生育要求的患者，需要在逆轉子宮內膜後積極促排卵受孕。

3.手術治療：全子宮切除不是EH治療的首選方案，大多數EH患者可經規範孕激素治療逆轉至正常。在下列情況下可考慮選擇手術：（1）隨訪過程中進展為子宮內膜不典型增生而不願意繼續藥物治療；（2）完成孕激素規範治療後複發的子宮內膜增生；（3）EH治療12個月內膜無逆轉；（4）持續的異常子宮出血；（5）不能定期隨訪或治療依從性差的患者。方式為全子宮切除術，不建議內膜切除術。

（二）AH/EIN的治療

治療分為手術治療和藥物治療。採用何種治療方法要依據患者是否有生育要求及年齡決定^[11]。

1.無生育要求的患者：由於AH或EIN有14%~30%左右的幾率發展為子宮內膜^[4]，同時合併子宮內膜癌的比例也很高，因此，如果患者沒有生育要求，全子宮切除術是該病的治療首選，不建議內膜切除術。絕經前女性是否同時切除雙側卵巢應個體化處理，但推薦雙側輸卵管切除，可減少以後發生卵巢癌的風險。

2.有生育要求的患者：對於有生育要求的患者或不能耐受手術的患者選擇藥物治療, 孕激素是其主要治療方法。內膜完全逆轉的中位時間是6~9個月，如果治療9~12個月病灶持續存在或進展，應進行手術治療。

（1）AH/EIN保留生育治療適應證：①強烈要求保留生育能力；②年齡小於45歲；③無藥物禁忌證或妊娠禁忌證；有良好的依從性，能及時隨訪並進行定期病理檢查^[14-15]。

對於希望保留生育功能的女性，應充分告知保留生育能力的治療可能的獲益及風險。AH/EIN存在潛在惡性和進展為內膜癌的風險，活檢病理診斷為AH/EIN的患者中同時合併子宮內膜癌的比例高達19%~45%^[17-19]。在進行保守治療之前，應進行全面評估，以除外子宮內膜浸潤癌和可能合併存在的卵巢癌，並簽署知情同意書。應進行多學科會診，結合組織學、影像學特徵和腫瘤標誌物表達情況，制定管理和隨訪方案。鑒於保守治療較高的複發率，一旦患者放棄生育力的保留，應進行手術切除子宮。

（2）AH/EIN保留生育治療方法：採用藥物治療，首選大劑量孕激素治療。可以選擇如下方法：①醋酸甲地孕酮（MA）：160 mg,qd~bid,口服。②醋酸甲羥孕酮：250 mg，qd~bid，口服；或者1000 mg/周，肌注。③含左炔諾孕酮的宮內節育系統（LNG-IUS）：研究認為LNG-IUS對AH/EIN的逆轉率90%^[20]。④其他：目前還有其他方法治療AH/EIN的報道，如：宮腔鏡切除病灶及其周圍組織+MA160 mg六個月^[21]；對於存在胰島素抵抗或糖尿病的患者採用二甲雙胍聯合達英35的治療方法，但目前報道的病例數較少^[22]。GnRH-a也是治療內膜增生的藥物選擇之一，多用於肥胖、肝功能異常等孕激素治療有禁忌或孕激素治療無效的患者，可單獨使用或聯合LNG-IUS/芳香化酶抑製劑使用，用法為3.5~3.75 mg/4周，3~4個月後進行評估，一般連續使用不超過6個月。但資料報道治療停止後1.5~2年複發率為19%~25%，所以，其作用需更多臨床研究支持^[23]。

（3）藥物治療的隨訪：①評估療效：治療期間3個月進行一次內膜檢查，可以在用藥過程中或撤退性出血後進行診刮或宮腔鏡聯合診刮評估療效，根據對藥物的反應情況調整治療劑量或方案，直到連續兩次內膜活檢陰性；對保留子宮、無癥狀、活檢已經連續兩次轉陰的婦女，建議每6~12月進行一次內膜活檢；②去除風險因素: 治療期間應積極去除導致內膜增生的危險因素，如肥胖、胰島素抵抗等；③不良反應監測：長期大劑量孕激素的應用可能發生體重增加、水腫、頭痛、不規則陰道出血、肝腎功能受損及血栓風險，要定期隨訪並監測相應指標。

（4）生育調節：內膜病變逆轉後（至少一次內膜活檢轉陰）要儘快考慮妊娠。由於內膜增生患者很多存在排卵障礙，自然妊娠率較低，建議積極進行促排卵或輔助生育治療。對於近期無生育要求的患者，建議孕激素保護內膜預防複發（可採用後半周期孕激素撤退或置入LNG-IUS的方法）。治癒後每3~6個月B超隨訪內膜情況，必要時內膜活檢。完成生育的患者國外建議產後儘快手術切除子宮^[24]，國內對此處理尚有爭議，建議長期隨訪、觀察。

參與《中國子宮內膜增生診療共識》制定的專家：張煒(復旦大學附屬婦產科醫院)、田秦傑(北京協和醫院)、史惠蓉(鄭州大學第一附屬醫院)、吳潔(南京醫科大學第一附屬醫院)、呂淑蘭(西安交通大學第一附屬醫院)、鄧姍(北京協和醫院)、曹冬焱(北京協和醫院)、王瓊(中山大學附屬第一醫院)、阮祥燕(首都醫科大學附屬北京婦產醫院)、徐克惠(四川大學華西二院)、周堅紅(浙江大學醫學院附屬婦產科醫院)、李麗瑋(秦皇島市婦幼保健院)、姚吉龍(深圳市婦幼保健院)、陳亞瓊(武警後勤學院附屬醫院)，許蓬（瀋陽東方醫療集團菁華醫院）。

參考文獻（略）

來源：生殖醫學雜誌