學術丨解鈴還須繫鈴人—餐後高血糖之謎！

胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是2 型糖尿病（T2DM）的主要病理生理機制。其中，早相胰島素分泌缺陷是胰島β細胞功能缺陷最早也最為主要的特徵，是導致餐後高血糖的「元兇」。

「解鈴還須繫鈴人」，控制餐後高血糖，關鍵在於著眼改善早相胰島素分泌。

解讀「元兇」之謎——早相缺失導致餐後高血糖的機制

人體中有三大反饋環調節血糖代謝，其中，胰腺調節反饋環佔主導角色。β細胞分泌胰島素，尤其是早相胰島素分泌，可以抑制肝糖輸出。

正常情況下，進餐後早相胰島素分泌主要是β細胞中已儲存胰島素的快速釋放，對維持血糖穩態至關重要。

而當早相胰島素分泌缺失時，進餐後胰島素對肝糖生成的抑制作用減弱，肝糖輸出增加， 胰高血糖素分泌及其升糖作用不受抑制，最終均導致餐後高血糖（圖1）。

圖1：早相缺失導致餐後高血糖

研究證實：控制餐後血糖，意義重大！

● 保證血糖整體達標率

以往研究表明，僅空腹血糖控制良好而餐後血糖異常並不能保證整體血糖達標^[1]。實際上，全天血糖狀態絕大部分為餐後狀態及餐後持續吸收狀態^[2]；餐後高血糖是影響患者整體血糖達標的主要因素之一。Woerle等^[1]評估了空腹血糖及餐後血糖水平對T2DM患者整體血糖達標的意義，結果顯示，僅空腹血糖達標（FPG≤5.6mmol/L）時，仍有36%的患者HbA1c不達標；而餐後血糖達標（餐後90minBG≤7.8mmol/L）時，僅6%的患者HbA1c不達標。

該結果提示，嚴格控制餐後血糖或以餐後血糖為控制目標的治療可增加T2DM患者血糖達標率。

●降低CVD（心血管事件）和全因死亡風險

餐後高血糖不僅影響整體血糖達標，而且是心血管事件和全因死亡的獨立危險因素。DECODA研究^[3]對亞洲5個國家的6817例30-89歲受試者（7.5%已診斷為糖尿病）進行長達5-10年的隨訪，結果顯示，隨著空腹血糖水平升高，全因死亡（P=0.81）和心血管死亡（P=0.83）風險無明顯改變；而隨著餐後2h血糖水平升高，全因死亡（P＜0.001）和心血管死亡（P＜0.001）風險均呈線性增加（圖2）。該結果提示，對於亞洲人群，餐後高血糖是心血管病死亡風險的獨立預測因素。

圖2：餐後高血糖與CVD死亡風險呈線性關係

解讀現狀：我國糖尿病人群餐後血糖控制狀態堪憂

2015年美國糖尿病協會（ADA）《糖尿病醫學診療標準》對非妊娠成年糖尿病患者的血糖控制目標做了部分調整：空腹血糖的控制目標從3.9-7.2mmol/L改變為4.4-7.2mmol/L；而餐後血糖控制目標維持不變，仍為＜10.0mmol/L^[4,5]。2013年版《中國2型糖尿病防治指南》推薦血糖控制目標為：空腹血糖4.4-7.0mmol/L，非空腹血糖＜10.0mmol/L^[6]。國內外眾多的糖尿病指南對餐後血糖控制均非常重視並給予明確的目標。

在餐後血糖的控制方面，我國糖尿病患者的現狀堪憂。相關的糖尿病流行病學研究顯示，在已診斷的T2DM患者中，餐後血糖水平分別為14.8mmol/L和15.9mmol/L，均遠遠高於中華醫學會糖尿病學分會指南推薦的餐後血糖控制目標（＜10mmol/L），表明我國T2DM患者餐後血糖控制欠佳（圖3）^[7]。如何縮短指南與現實之間的差距，是臨床醫生必須關注且亟需解決的重要問題。

圖3：中國T2DM患者餐後血糖控制不理想

如何解憂，有效降低餐後血糖？——重塑早相

研究發現，T2DM患者在餐前接受外源性速效胰島素（補充了早時相胰島素分泌不足的缺陷）後可有效降低餐後血糖^[8]，提示重塑早相是降低餐後血糖的主要策略。

● 藥物作用機制：

瑞格列奈通過與β細胞上相應的受體結合來促進胰島素分泌，其作用特點為「快開-速閉」模式，因而能模擬生理性早時相胰島素分泌，快速降低餐後血糖。

●相關循證研究：瑞格列奈無論單葯還是聯合治療均顯著降低餐後血糖

瑞格列奈重塑早相，顯著降低餐後血糖，同時降低空腹血糖和HbA1c。研究證實，瑞格列奈可使餐後血糖及空腹血糖均顯著降低，HbA1c 降低可達1.5%~2.0%^[9,10]。

瑞格列奈無論單葯治療、還是與二甲雙胍聯用均可有效降低餐後血糖，且安全性良好，是我國T2DM患者較為理想的口服降低餐後血糖的藥物。

我國學者所進行的研究顯示，在我國新診斷的以餐後血糖升高為主的T2DM患者（基線HbA1c＞8.5%）中，瑞格列奈單獨使用或與二甲雙胍聯合使用16周分別可使HbA1c較基線降低4.05%和4.51%，餐後血糖較基線下降6.60mmol/L和7.70mmol/L，空腹血糖較基線下降3.78mmol/L和4.80mmol/L（圖4）；瑞格列奈單葯或聯合二甲雙胍治療的達標率（HbA1c＜7.0%）分別為69.6%和78.9%；且單葯或聯合治療降低HbA1c超過4%的同時均無重度低血糖事件發生^[11]。

圖4：瑞格列奈單葯或聯合二甲雙胍均能全面控糖、餐後尤佳

參考文獻：

1.Woerle HJ, et al. Diabetes Res ClinPract. 2007; 77:280–5.

2.Monnier L, et al. Eur J Clin Invest. 2000; 30(Suppl 2):3-11.

3.Nakagami T and DECODA Study Group.Diabetologia. 2004;47:385–94.

4.ADA. Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S26.

5.ADA. Diabetes Care. 2015;38(Suppl 1):S37.

6.中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會. 中國糖尿病雜誌. 2013；21(10): 865-870

7.Yang W, et al. N Engl J Med. 2010,362:1090-101.

8.Bruce DG, et al. Diabetes. 1988;37(6):736-44

9.Johansen OE, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(5):319-335.

10.Sheehan MT, et al. Clin Med Res. 2003;1(3):189-200.

11.Wang W, et al. Expert OpinPharmacother. 2011;12 (18): 2791-2799.

部分來源：國際糖尿病