骨科大手術圍手術期止血及抗凝藥物的選擇

來源：《中華關節外科雜誌(電子版)》

作者：南方醫科大學第三附屬醫院

　　　於傑 曾春 蔡道章

骨科大手術包括全膝關節、全髖關節置換及髖部周圍骨折所行手術。一方面行骨科大手術的患者術後因靜脈血流緩慢、靜脈壁損傷和血液高凝狀態等原因，往往具有較高的血栓形成風險，易發生下肢深靜脈血栓(DVT)或肺栓塞（PE)即靜脈血栓栓塞（VTE)，嚴重影響術後的恢復甚至有致死風險，基於此原因，圍手術期抗凝不容忽視。另一方面，骨科大手術圍手術期出血風險較高，抗凝雖能較好地預防血栓，但同時也增加了骨科大手術圍手術期本身存在的出血風險，故抗凝與出血在圍手術期須達到一種平衡，以獲得最好的抗凝效果及最小的出血風險。

骨科大手術一方面由於手術本身的創傷、術後卧床及制動患肢等原因，往往具有較高的血栓形成風險，研究表明，不進行任何形式的血栓預防，術後靜脈血栓栓塞(VTE)包括深靜脈血檢(DVT)和肺栓塞(PE)發生的危險性高達40%~60%。

根據現行的國內外骨科大手術血栓預防指南，目前血栓預防措施主要包括基本預防、物理預防和藥物預防三種。一項比較物理聯合藥物與單獨物理或藥物預防VTE臨床效果的薈萃分析顯示聯合預防能夠降低DVT發生的危險性，目前藥物依然是血栓預防的主要方法。2011年美國骨科醫師學會（AAOS)及2012年美國胸科醫師學會(ACCP)均發布指南推薦行骨科大手術的患者接受10~14d的抗血栓藥物治療。另一方面，手術會影響包括血管、血小板、凝血因子等在內的凝血系統，導致圍手術期出血風險增高，而一些抗凝藥物在降低血栓形成風險的同時也增加了出血風險。下面就將目前臨床上常用的止血和抗凝藥物的藥理特"性、使用方法及優缺點等進行綜合分析，以期能為骨科大手術圍手術期止血及抗凝藥物的選擇提供參考。

目前臨床上常用的止血藥物主要針對凝血或纖溶過程發揮作用。

(一）作用於凝血過程的藥物

1.維生素K。維生素K作為輔酶參與肝臟合成凝血因子的活化過程，缺乏維生素K時，肝臟合成的凝血物質將無凝血活性，導致凝血功能障礙，引起圍手術期出血增多。用法用量：肌肉或深部皮下注射，每次10mg，每天1~2次，24h總量不超過40mg;靜脈注射，每次10mg，給葯速度每分鐘不超過1mg。如行骨科大手術的患者術前長期服用香豆素類（如華法林)抗凝或水楊酸類藥物，可術前應用維生素K糾正凝血功能。一項關於維生素K在髖部骨折患者術前使用臨床效果的回顧性研究發現，該研究納人的患者既往均有心房顫動病史均在使用華法林進行預防性抗血栓治療，研究發現術前使用維生素K(口服或靜脈注射）的患者達到國際標準化目標值及術前準備所需時間均較對照組明顯縮短，並且前者在院時間也顯著性減少。

但由於研究納入的患者過少，在術後術腔引流量及所需輸血量方面，二組之間並沒有顯著性差異，所以關於維生素K在骨科大手術的使用有待於進一步進行大樣本量的前瞻性隨機試驗研和。維生素K在肝內代謝，經腎臟和膽汁排出，應用維生素K時的不良反應主要發生在靜脈注射時，表現為面部潮紅、出汗、血壓下降甚至休克，一般肌肉、口服或深部皮下注射時不良反應較少。

2.凝血酶。凝血酶是從豬、牛血提制而成、經激活而獲得的無菌凍干製劑，能夠直接作用於血液中纖維蛋白原，使其轉變為纖維蛋白，加速凝血過程。此外，還能夠促進上皮細胞有絲分裂，加速創傷癒合。該葯為局部，止血藥，與創面直接接觸發揮止血作用。一項系統評價凝血酶在全膝關節置換術中臨床效果的研究發現以凝血_基礎的止血劑能夠減少血紅蛋白的降低量以及手術總出血量，並且切口感染、DVT及PE的發生率與對照組沒有顯著性的差異。行骨科大手術的患者如肝腎功能較差，不宜使用其它止血藥物，可考慮使用局部外用的凝血酶，以減少圍手術期相關的出血。因該葯為局部外用止血藥，極少良反應。

(二）作用於纖溶過程的藥物

1.氨甲環酸。氨甲環酸通過競爭性抑制纖溶酶原激活因子，使血漿中的纖溶酶原不能轉變為纖溶酶，進而抑制纖維蛋白的溶解，高濃度時對纖溶酶亦有直接抑制作用，對纖溶酶活性增高所致的出血有良好療效。行骨科大手術前或術中早期用藥，可減少術中滲血。氨甲環酸的用法用量：靜脈注射或靜脈滴注，一次0.25~0.5g，0.75~2g/d。

一項系統薈萃分析納入了46項骨科大手術隨機對照臨床試驗，結果顯示靜脈使用該葯能夠顯著降低術中、術後出血量及所需輸血量，並且不增加DVT發生的危險性。關於氨甲環酸局部關節腔注射的可行"性也有相關臨床試驗研究，一項前瞻性隨機分層雙盲安慰劑對照試驗充分肯定了氨甲環酸在全髖關節和全膝關節置換術中局部關節腔注射時良好的止血效果，並且不會顯著增加包括VTE在內併發症的發生率。

Shemshaki等對氨甲環酸不同給葯途徑的效果與安全性進行了系統評價，結果顯示在全膝關節置換手術時靜脈滴注與局部關節腔注射給葯均能夠顯著降低總出血量、輸血率，並且不增加VTE發生率，此二種給葯途徑在效果及安全性方面並未顯示出明顯的統計學差異。最近還有Lin等的臨床試驗研究比較了氨甲環酸靜脈聯合局部關節腔內使用與單一途徑使用及對照組之間的效果差異，結果顯示在平均出血量方面聯合與單一途徑使用均較對照組顯著意義上減少，聯合使用組相比單一途徑使用組及對照組在術後血紅蛋白降低與總引流量方面有顯著統計學意義上減少，這為氨甲環酸靜脈聯合局部關節腔使用提供了很好的依據。該葯大部分經腎臟排泄，不良反應較少。

2.抑肽酶。抑肽酶通過阻止纖溶酶原激活及纖溶酶發揮止血作用。它通常的使用劑量有兩種（1）術前使用4百萬激肽釋放酶滅活單位（KIU),術中每小時1百萬KIU持續滴注直到手術結束；（2）術前使用2百萬KIU,術中每小時0.5百萬KIU持續滴注直到手術結束。一項系統薈萃分析顯示抑肽酶能夠顯著性降低術中術後出血量，患者的平均輸血量及輸血需求也顯著性降低，DVT發生的並未有所增加。抑肽酶主要的不良反應為潛在的過敏反應，使用前可先進行試敏，如無不良反應再繼續使用。

VTE的危險因素有高齡、肥胖、手術、創傷、制動及腫瘤等，行骨科大手術的患者往往具備上述多種的危險因素，並且骨科大手術本身就是血栓形成的極高危險因素。PE的危險因素還包括近端DVT、既往PE史、肥胖（體重指數，BMI>30kg/m2)以及慢性肺疾病等。

研究見行全髖關節置換及髖部周圍骨折大手術的患者近端DVT的發生率較高，而行全膝關節置換的患者遠端DVT發生率較高，不進行血栓預防，全髖關節置換術和髖部周圍骨折術後行血管造影證實的DVT及PE的發生率分別為42%~57%和0.9%~28%，而全膝關節置換術後二者的發生率分別為41%~85%和1.5%~10%。有研究估計截止到2030年，全髖關節置換及全膝關節置換的患者將分別增加175%,675%，這就意味著，不進行規範的血栓預防，發生VTE的患者及因此所消耗的衛生資源將大大增加。

目前臨床上常用的血栓預防藥物主要針對血小板或凝血因子發揮作用。

(一）抗血小板藥物

阿司匹林通過不可逆地抑制血小板環氧酶，影響血小板的聚集及抗血栓形成達到抗凝作用。大劑量阿司匹林同時可以抑制凝血酶原的形成。阿司匹林最主要的不良反應是其不可逆地抑制環氧酶，導致出血風險增加，但研究顯示使用阿司匹林預防血栓形成時大出血事件發生率與使用華法林及低分子肝素相比並無顯著性差異。2011年AA0S及2012年ACCP發布的指南也均推薦使用阿司匹林以預防血栓形成。

(二)抗凝血因子的藥物

1．普通肝素與低分子肝素。普通肝素的抗凝作用主要依賴於抗凝血酶-Ⅲ，持續應用普通肝素的患者須每日監測部分凝血活酶時間（APTT)理想的抗凝效果是使APTT介於對照值1.5~2.5倍之間。

通常肝素須在術前6h停用，術後12h可酌情恢復使用，同時須做好APTT監測。普通肝素相關的不良反應主要是出血，魚精蛋白可通過與肝素結合成穩定的複合物使其失活而達到止血目的。另外就是會引起血小板減少症，但停葯後即能恢復，偶有過敏反應發生的報道。

目前臨床應用較多的是低分子肝素，它和普通肝素作用機制的差異使其抗血栓作用與致出血作用分離，既保持了抗血栓作用又降低了出血風險。低分子肝素通過皮下注射，無須監測凝血時間，其半衰期也較普通肝素長，故皮下注射每日一次即可。低分子肝素一般須在術前12h停用，其出血及血小板減少等不良反應較普通肝素要少，但其出血不易被魚精蛋白拮抗。關於低分子肝素在骨科大手術臨床使用可行性及效果的系統薈萃分析充分肯定了低分子肝素在骨科大手術中預防深靜脈血栓的有效性。

對於全髖關節、全膝關節置換術及髖部周圍骨折傷後12h內手術者，手術前12h內不再使用低分子肝素，術後12~24h(硬膜外腔導管拔除後2~4h)皮下給予常規劑量低分子肝素;或術後4~6h給予常規劑量的一半，次日恢復至常規劑量。對於髖部周圍骨折延遲手術者，應自入院之日開始綜合預防，術前12h停用低分子肝素。若術前已用藥物抗凝，手術應盡量避免硬膜外麻醉。術後預防用藥同傷後12h內開始手術者。

2.Xa因子抑製劑。Xa因子抑製劑分為間接抑製劑和直接抑製劑兩類。（1）Xa因子間接抑製劑。代表藥物為低分子肝素與磺達肝癸鈉，低分子肝素前面已陳述，磺達肝癸鈉也是基於AT-Ⅲ介導的對因子Xa選擇性抑制，通過抑制凝血酶形成發揮作用。磺達肝癸鈉給葯途徑也為皮下注射，常規使用劑量不會影響凝血時間，無需監測APTT，該葯主要通過腎臟代謝清除，故腎功能不全患者應調整劑量並謹慎使用。

對於全髖關節、全膝關節置換術及髖部周圍骨折傷後12h內手術者，使用磺達肝癸鈉，皮下畠常規劑量2.5mg，一般於術後6~24h(硬膜外腔導管2~4h)開始使用。而對於髖部周圍骨折延遲手術者，因磺達肝癸鈉半衰期長，一般不建議術前使用。其不良反應主要是劑量相關的出血。幾項評價磺達肝癸鈉與低分子肝素療效與安全性的研究顯示磺達肝癸鈉預防骨科大手術後VTE的療效優於依諾肝素，大出血風險較低分子肝素稍高，但並未增加總死亡率。（2)直接Xa因子抑製劑。近年來新型的口服抗凝藥物如利伐沙班、阿哌沙班等，它高選擇性地直接抑制Xa因子，具有起效快，治療安全範圍寬、藥物間相互作用小，多次給葯後無蓄積等特點。此類藥物口服給葯避免了靜脈注射或皮下注射的痛苦，也無需定期監凝血時間。與磺達肝癸鈉的回顧性比較研究顯示在骨科大手術患者中利伐沙班組有更低的VT及出血事件發生率;與低分子肝素間的隨機對照試驗顯示利伐沙班等在預防VTE上有優越性，而在出血事件上無顯著性差異。

近期一項比較利伐沙班、阿哌沙班與依諾肝素在膝關節置換術後預防VTE臨床效果的系統薈萃分析結果顯示，利伐沙班、阿哌沙班在膝關節置換術後預防VTE方面更有效，並且不會增加大出血的風險。因此是骨科大手術值得推廣應用的口服抗凝劑。

骨科大手術圍手術期有較高的血栓形成風險，雖有文獻報道東亞人群中DVT及PE發生率遠較歐美人群低，但鑒於一旦發生血栓，會嚴重影響患者的康復及臨床預期治療效果，所以針對血栓形成高危的患者須進行規範的抗凝治療。

考慮到亞洲人群體型及BMI與歐美人群有較大差異，可能在應用時需調整藥物劑量或者縮短抗凝持續時間]。2012年ACCP指南在抗凝藥物方面推薦骨科大手術後優先使用常規劑量低分子肝素進行10~14d的血栓預防治療，其它可供選擇的有磺達肝癸鈉、阿哌沙班、利伐沙班、低劑量普通肝素（推薦等級2B級），而維生素K拮抗劑以及阿司匹林作為最後的選擇（推薦等級2C)，指南同時指出了可能增加出血風險的藥物（包括磺達肝癸鈉、利伐沙班及維生素K拮抗劑），抗凝功效可能不足的包括（低劑量普通肝素、阿司匹林以及單獨使用間歇性充氣加壓裝置）。

新型的口服抗凝葯如利伐沙班等近年來相關的臨床試驗研究證明了其良好的血栓預防效果，並且不增加出血風險，中華醫學會骨科學分會2009年也發布了中國骨科大手術靜脈血栓栓塞症預一南，建議有高出血風險的全髖或全膝關節置換及髖部周圍骨折患者採用足底靜脈泵或間歇充氣加壓裝置進行物理預防。

當風險下降時可採用藥物聯合預防，具體推薦藥物基本同ACCP指南一樣。骨科大手術圍手術期出血風險較高，手術前需詳細了解患者的出血史及家族易出血史，並認真記錄既往用藥史，如患者長期服用阿司匹林等抗血小板藥物或長期進行抗凝治療，要考慮暫停藥物或是更換成其它藥物，如患者長期服用維生素K拮抗劑，要考慮進行橋抗凝治療等。

止血藥物的應用方面，一定要針對患者自身的特點及肝腎功等檢查結果合理選用止血藥物，以期達到最好臨床收益，必要時輸注血小板及血漿成分如新鮮冰凍血漿和冷沉澱。總之，在實際操作中須合理地選用抗凝與止血藥物，取得二者間的平銜，達到既能降低血栓形成風險，又能減少圍手術期出血的目的，從而實現最好的臨床預期治療目標。

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